Abstract Modern recording techniques can generate large-scale measurements of multiple neural populations over extended time periods. However, it remains a challenge to model non-stationary interactions between high-dimensional populations of neurons. To tackle this challenge, we develop recurrent switching linear dynamical systems models for multiple populations. Here, each high-dimensional neural population is represented by a unique set of latent variables, which evolve dynamically in time. Populations interact with each other through this low-dimensional space. We allow the nature of these interactions to change over time by using a discrete set of dynamical states. Additionally, we parameterize these discrete state transition rules to capture which neural populations are responsible for switching between interaction states. To fit the model, we use variational expectation-maximization with a structured mean-field approximation. After validating the model on simulations, we apply it to two different neural datasets: spiking activity from motor areas in a non-human primate, and calcium imaging from neurons in the nematode C. elegans . In both datasets, the model reveals behaviorally-relevant discrete states with unique inter-population interactions and different populations that predict transitioning between these states.

Summary Voluntary movement requires communication from cortex to the spinal cord, where a dedicated pool of motor units (MUs) activates each muscle. The canonical description of MU function rests upon two foundational tenets. First, cortex cannot control MUs independently but supplies each pool with a common drive. Second, MUs are recruited in a rigid fashion that largely accords with Henneman’s size principle. While this paradigm has considerable empirical support, a direct test requires simultaneous observations of many MUs across diverse force profiles. We developed an isometric task that allowed stable MU recordings even during rapidly changing forces. MU activity patterns were surprisingly behavior-dependent. MU activity could not be accurately described as reflecting common drive, but could be captured by assuming multiple drives. Neuropixels probe recordings revealed that, consistent with the requirements of flexible control, the motor cortex population response displays a great many degrees of freedom. Neighboring cortical sites recruited different MUs. Thus, MU activity is flexibly controlled to meet task demands, and cortex may contribute to this ability.

Abstract Employing DNA as a high-density data storage medium has paved the way for next-generation digital storage and biosensing technologies. However, the multipart architecture of current DNA-based recording techniques renders them inherently slow and incapable of recording fluctuating signals with sub-hour frequencies. To address this limitation, we developed a simplified system employing a single enzyme, terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT), to transduce environmental signals into DNA. TdT adds nucleotides to the 3’ ends of single-stranded DNA (ssDNA) in a template-independent manner, selecting bases according to inherent preferences and environmental conditions. By characterizing TdT nucleotide selectivity under different conditions, we show that TdT can encode various physiologically relevant signals like Co 2+ , Ca 2+ , Zn 2+ concentrations and temperature changes in vitro . Further, by considering the average rate of nucleotide incorporation, we show that the resulting ssDNA functions as a molecular ticker tape. With this method we accurately encode a temporal record of fluctuations in Co 2+ concentration to within 1 minute over a 60-minute period. Finally, we engineer TdT to allosterically turn off in the presence of physiologically relevant concentration of calcium. We use this engineered TdT in concert with a reference TdT to develop a two-polymerase system capable of recording a single step change in Ca 2+ signal to within 1 minute over a 60-minute period. This work expands the repertoire of DNA-based recording techniques by developing a novel DNA synthesis-based system that can record temporal environmental signals into DNA with minutes resolution.

Abstract In many neural populations, the computationally relevant signals are posited to be a set of ‘latent factors’ – signals shared across many individual neurons. Understanding the relationship between neural activity and behavior requires the identification of factors that reflect distinct computational roles. Methods for identifying such factors typically require supervision, which can be suboptimal if one is unsure how (or whether) factors can be grouped into distinct, meaningful sets. Here, we introduce Sparse Component Analysis (SCA), an unsupervised method that identifies interpretable latent factors. SCA seeks factors that are sparse in time and occupy orthogonal dimensions. With these simple constraints, SCA facilitates surprisingly clear parcellations of neural activity across a range of behaviors. We applied SCA to motor cortex activity from reaching and cycling monkeys, single-trial imaging data from C. elegans , and activity from a multitask artificial network. SCA consistently identified sets of factors that were useful in describing network computations.

A central issue in neural recording is that of distinguishing the activities of many neurons. Here, we develop a framework, based on Fisher information, to quantify how separable a neuron's activity is from the activities of nearby neurons. We (1) apply this framework to model information flow and spatial distinguishability for several electrical and optical neural recording methods, (2) provide analytic expressions for information content, and (3) demonstrate potential applications of the approach. This method generalizes to many recording devices that resolve objects in space and thus may be useful in the design of next-generation scalable neural recording systems.

Prior knowledge about our environment influences our actions. How does this knowledge evolve into a final action plan and how does the brain represent this? Here, we investigated this question in the monkey oculomotor system during self-guided search of natural scenes. In the frontal eye field (FEF), we found a subset of neurons, "early neurons", that contain information about the upcoming saccade long before it is executed, often before the previous saccade had even ended. Crucially, much of this early information did not relate to the actual saccade that would eventually be selected. Rather, it related to prior information about the probabilities of possible upcoming saccades based on the pre-saccade fixation location. Nearer to the time of saccade onset, a greater proportion of these neurons' activities related to the saccade selection, although prior information continued to influence activity throughout. A separate subset of FEF neurons, "late neurons", only represented the final action plan near saccade onset and not prior information. Our results demonstrate how, across the population of FEF neurons, prior information evolves into definitive saccade plans.

Our bodies and the environment constrain our movements. For example, when our arm is fully outstretched, we cannot extend it further. More generally, the distribution of possible movements is conditioned on the state of our bodies in the environment, which is constantly changing. However, little is known about how the brain represents such distributions, and uses them in movement planning. Here, we recorded from dorsal premotor cortex (PMd) and primary motor cortex (M1) while monkeys reached to randomly placed targets. The hand's position within the workspace created probability distributions of possible upcoming targets, which affected movement trajectories and latencies. PMd, but not M1, neurons had increased activity when the monkey's hand position made it likely the upcoming movement would be in the neurons' preferred directions. Across the population, PMd activity represented probability distributions of individual upcoming reaches, which depended on rapidly changing information about the body's state in the environment.

Recording biological signals can be difficult in three-dimensional matrices, such as tissue. We present a DNA polymerase-based strategy that records temporal biosignals locally onto DNA to be read out later, which could obviate the need to extract information from tissue on the fly. We use a template-independent DNA polymerase, terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT) that probabilistically adds dNTPs to single-stranded DNA (ssDNA) substrates without a template. We show that in vitro , the dNTP-incorporation preference of TdT changes with the presence of Co2+, Ca2+, Zn2+ and temperature. Extracting the signal profile over time is possible by examining the dNTP incorporation preference along the length of synthesized ssDNA strands like a molecular ticker tape. We call this TdT-based untemplated recording of temporal local environmental signals (TURTLES). We show that we can determine the time of Co2+ addition to within two minutes over a 60-minute period. Further, TURTLES has the capability to record multiple fluctuations. We can estimate the rise and fall of an input Co2+ pulse to within three minutes. TURTLES has at least 200-fold better temporal resolution than all previous DNA-based recording techniques.

Proprioception, the sense of body position, movement, and associated forces, remains poorly understood, despite its critical role in movement. Most studies of area 2, a proprioceptive area of somatosensory cortex, have simply compared neurons’ activities to the movement of the hand through space. By using motion tracking, we sought to elaborate this relationship by characterizing how area 2 activity relates to whole arm movements. We found that a whole-arm model, unlike classic models, successfully predicted how features of neural activity changed as monkeys reached to targets in two workspaces. However, when we then evaluated this whole-arm model across active and passive movements, we found that many neurons did not consistently represent the whole arm over both conditions. These results suggest that 1) neural activity in area 2 includes representation of the whole arm during reaching and 2) many of these neurons represented limb state differently during active and passive movements.