Emerging and re-emerging RNA viruses occasionally cause epidemics and pandemics worldwide, such as the on-going outbreak of coronavirus SARS-CoV-2. Existing direct-acting antiviral (DAA) drugs cannot be applied immediately to new viruses because of virus-specificity, and the development of new DAA drugs from the beginning is not timely for outbreaks. Thus, host-targeting antiviral (HTA) drugs have many advantages to fight against a broad spectrum of viruses, by blocking the viral replication and overcoming the potential viral mutagenesis simultaneously. Herein, we identified two potent inhibitors of DHODH, S312 and S416, with favorable drug-like and pharmacokinetic profiles, which all showed broad-spectrum antiviral effects against various RNA viruses, including influenza A virus (H1N1, H3N2, H9N2), Zika virus, Ebola virus, and particularly against the recent novel coronavirus SARS-CoV-2. Our results are the first to validate that DHODH is an attractive host target through high antiviral efficacy in vivo and low virus replication in DHODH knocking-out cells. We also proposed the drug combination of DAA and HTA was a promising strategy for anti-virus treatment and proved that S312 showed more advantageous than Oseltamivir to treat advanced influenza diseases in severely infected animals. Notably, S416 is reported to be the most potent inhibitor with an EC50 of 17nM and SI value >5882 in SARS-CoV-2-infected cells so far. This work demonstrates that both our self-designed candidates and old drugs (Leflunomide/Teriflunomide) with dual actions of antiviral and immuno-repression may have clinical potentials not only to influenza but also to COVID-19 circulating worldwide, no matter such viruses mutate or not.

Abstract Protein function annotation has been one of the longstanding issues, which is key for discovering drug targets and understanding physiological or pathological process. A variety of computational methods have therefore been constructed to facilitate the research developments in this particular direction. However, the annotation of protein function based on computational methods has been suffering from the serious “ long-tail problem ”, and it remains extremely challenging for existing methods to improve the prediction accuracies for protein families in tail label levels . In this study, an innovative strategy, entitled ‘ AnnoPRO ’, for protein function annotation was thus constructed. First , a novel method enabling image-like protein representations was proposed. This method is unique in capturing the intrinsic correlations among protein features, which can greatly favor the application of the state-of-the-art deep learning methods popular in image classification. Second , a multimodal framework integrating multichannel convolutional neural network and long short-term memory neural network was constructed to realize a deep learning-based protein functional annotation. Since this framework was inspired by a reputable method used in image classification for dealing with its ‘ long-tail problem ’, our AnnoPRO was expected to significantly improve the annotation performance of the protein families in tail label level . Multiple case studies based on benchmark were also conducted, which confirmed the superior performance of AnnoPRO among the existing methods. All source codes and models of AnnoPRO were freely available to all users at https://github.com/idrblab/AnnoPRO , and would be essential complement to existing methods.

Abstract Purpose The aim of this study was to investigate the pharmacological mechanism of Huanglian Jiedu Decoction (HLJDD) in treating Alzheimer’s disease through network pharmacology. HLJDD is a classic Chinese medicine prescription that is recommended in the Chinese Alzheimer’s disease diagnosis and treatment guidelines. However, the mechanism of HLJDD treatment for Alzheimer’s disease (AD) remains unclear because of its complicated components. Methods The related ingredients and targets of HLJDD in treating AD were screened by Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis platform (TCMSP), TTD, OMIM, GeneCards, and DrugBank. The data of the protein-protein interaction (PPI) network was constructed using STRING. The Metascape database was adopted for Gene Ontology (GO) functional annotation and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) enrichment analysis. AutoDockTools was used for molecular docking verification. Results In the treatment of AD, HLJDD demonstrated strong efficacy with its core active components including were quercetin, β-sitosterol, stigmasterol, targeting key proteins such as AKT1, TNF, and IL6. Molecular docking tests confirmed the significant binding affinity between these components and the aforementioned targets. The biological pathway of HLJDD in treating AD primarily involves the modulation of IL-17, TNF, and other inflammatory cytokines to regulate their impact on nerve functions. Conclusions HLJDD may treat AD by inhibiting neuroinflammation through a comprehensive, multi-component, multi-target, and multi-pathway method.

Background: Bovine mastitis is a key disease restricting developing global dairy industry. Genomic-wide association studies (GWAS) provided a convenient way to understand the biological basis of mastitis and better prevent or treat the disease. 2b-RADseq id a reduced-representation sequencing that offered a powerful method for genome-wide genetic marker development and genotyping. This study, GWAS using two-stage association analysis identified mastitis important genes' single nucleotide polymorphism (SNP) in Chinese Holstein cows. Result: In the selected Chinese Holstein cows' population, we identified 10,0058 SNPs and predicted their allele frequencies. In stage I, 42 significant SNPs screened out in Chinese Holstein cows via Bayesian (P<0.001), while logistic regression model identified 51 SNPs (P<0.01). Twenty-seven significant SNPs appeared simultaneously in both analytical models, which of them only three significant SNPs (rs75762330, C>T, PIC=0.2999; rs88640083, A>G, PIC=0.1676; rs20438858, G>A, PIC=0.3366) located on non-coding region (introns and intergenic) screened out associated with inflammation or immune response. GO enrichment analysis showed that they annotated to three genes (PTK2B, SYK and TNFRSF21), respectively. Stage II, case-control study used to verify three three important SNPs associated with dairy cows mastitis traits in independent population. Data suggested that the correlation between these three SNPs (rs75762330, P<0.025; rs88640083, P<0.005; rs20438858, P<0.001) and mastitis traits in dairy cows were consistent with stage I. Conclusion: Two-stage association analysis approved that three significant SNPs associated with mastitis traits in Chinese Holstein cows. Gene function analysis indicated that three genes (PTK2B, SYK and TNFRSF21) involved in inflammation and immune response of dairy cows. Suggesting that they as important candidate genes have an impact on mastitis susceptibility (PTK2B and SYK, OR>1) or resistance (TNFRSF21, OR<1) in Chinese Holstein cows.

The egg production of poultry depends on follicular development and selection. However, the mechanism of selecting the priority of hierarchical follicles is completely unknown. Smad9 is one of the important transcription factors in BMP/Smads pathway and involved in goose follicular initiation. To explore its potential role in goose follicle hierarchy determination, we first blocked Smad9 expression using BMP type I receptor inhibitor LDN-193189 both in vivo and in vitro. Unexpectedly, LDN-193189 administration could dramatically suppress Smad9 level and elevate egg production (7.08 eggs/bird, P< 0.05) of animals, and the estradiol (E2) and luteinizing hormone receptor (LHR) level were significantly increased (P< 0.05), but the progesterone (P4) and follicle stimulating hormone receptor (FSHR) mRNA remain unchanged. Surprisingly, Smad9 knockdown notably attenuated (P< 0.05) in E2, P4, FSHR and LHR level in goose granulosa cells (gGCs). Further chromatin immunoprecipitation (ChIP) assay of gGCs revealed that Smad9, served as a sensor of balance, bound to the LHR promoter regulating its transcription. These findings demonstrated that Smad9 is differentially expressed in goose follicles, and acts as a key player in controlling goose follicular selection.

Transcription factor ZBTB38 belongs to the zinc finger protein family and contains the typical BTB domains. Only several predicted BTB domain-containing proteins encoded in the human genome have been functionally characterized. No relevant studies have been reported concerning the effect of down-regulated ZBTB38 gene expression on tumor cells through transcriptome analysis. In the present study, 2,438 differentially expressed genes in ZBTB38-/- SH-SY5Y cells were obtained via high-throughput transcriptome sequencing analysis, 83.5% of which was down-regulated. Furthermore, GO functional clustering and KEGG pathway enrichment analysis of these differentially expressed genes (DEGs) revealed that the knocked-down transcription factor ZBTB38 interacted with p53 and arrested cell cycles to inhibit the proliferation of the tumor cells. Besides, it also significantly down-regulated the expressions of PTEN, a "molecular switch" of the PI3K/Akt signaling pathway, and RB1CC1, the key gene for autophagy initiation, and blocked autophagy to accelerate the apoptosis of tumor cells. ZBTB38-/- SH-SY5Y cells were investigated at the whole transcriptome level and key DEGs were screened in the present study for the first time, providing a theoretical foundation for exploring the molecular mechanism of inhibition of tumor cell proliferation and targeted anti-tumor therapies.