Abstract The E3 ligase TRIM7 has emerged as a critical player in viral infection and pathogenesis. A recent study found that TRIM7 inhibits human enteroviruses through ubiquitination and proteasomal degradation of viral 2BC protein by targeting the 2C moiety of 2BC protein. Here, we report the crystal structures of TRIM7 in complex with 2C, where the C-terminal region of 2C is inserted into a positively charged groove of the TRIM7 PRY-SPRY domain. Structure-guided biochemical studies revealed the C-terminus glutamine residue of 2C as the primary determinant for TRIM7 binding. Such a glutamine-end motif binding mechanism can be successfully extended to other substrates of TRIM7. More importantly, leveraged by this finding, we were able to identify norovirus and SARS-CoV-2 proteins, and physiological proteins, as new TRIM7 substrates. We further show that TRIM7 may function as a restriction factor to promote the degradation of the viral proteins of norovirus and SARS-CoV-2, thereby restoring the Type I interferon immune response and inhibiting viral infection. Several crystal structures of TRIM7 in complex with SARS-CoV-2 proteins are also determined, and a conserved C-terminus glutamine-specific interaction is observed. These findings unveil a common recognition mode by TRIM7, providing the foundation for further mechanistic characterization of antiviral and cellular functions of TRIM7.

The ongoing coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic is a serious threat to global public health, and imposes severe burdens on the entire human society. The severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus-2 (SARS-CoV-2) can cause severe respiratory illness and death. Currently, there are no specific antiviral drugs that can treat COVID-19. Several vaccines against SARS-CoV-2 are being actively developed by research groups around the world. The surface S (spike) protein and the highly expressed internal N (nucleocapsid) protein of SARS-CoV-2 are widely considered as promising candidates for vaccines. In order to guide the design of an effective vaccine, we need experimental data on these potential epitope candidates. In this study, we mapped the immunodominant (ID) sites of S protein using sera samples collected from recently discharged COVID-19 patients. The SARS-CoV-2 S protein-specific antibody levels in the sera of recovered COVID-19 patients were strongly correlated with the neutralising antibody titres. We used epitope mapping to determine the landscape of ID sites of S protein, which identified nine linearized B cell ID sites. Four out of the nine ID sites were found in the receptor-binding domain (RBD). Further analysis showed that these ID sites are potential high-affinity SARS-CoV-2 antibody binding sites. Peptides containing two out of the nine sites were tested as vaccine candidates against SARS-CoV-2 in a mouse model. We detected epitope-specific antibodies and SARS-CoV-2-neutralising activity in the immunised mice. This study for the first time provides human serological data for the design of vaccines against COVID-19.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.