A bstract Multimodal neuroimaging grants a powerful window into the structure and function of the human brain at multiple scales. Recent methodological and conceptual advances have enabled investigations of the interplay between large-scale spatial trends (also referred to as gradients) in brain microstructure and connectivity, offering an integrative framework to study multiscale brain organization. Here, we share a multimodal MRI dataset for Microstructure-Informed Connectomics (MICA-MICs) acquired in 50 healthy adults (23 women; 29.54±5.62 years) who underwent high-resolution T1-weighted MRI, myelin-sensitive quantitative T1 relaxometry, diffusion-weighted MRI, and resting-state functional MRI at 3 Tesla. In addition to raw anonymized MRI data, this release includes brain-wide connectomes derived from i) resting-state functional imaging, ii) diffusion tractography, iii) microstructure covariance analysis, and iv) geodesic cortical distance, gathered across multiple parcellation scales. Alongside, we share large-scale gradients estimated from each modality and parcellation scale. Our dataset will facilitate future research examining the coupling between brain microstructure, connectivity, and macroscale function. MICA-MICs is available on the Canadian Open Neuroscience Platform’s data portal ( https://portal.conp.ca ).

A bstract Episodic memory is our ability to remember past events accurately. Pattern separation, the process of of orthogonalizing similar aspects of external information into nonoverlapping representations, is one of its mechanisms. Converging evidence suggests a pivotal role of the hippocampus, in concert with neocortical areas, in this process. The current study aimed to identify principal dimensions of functional activation associated with pattern separation in hippocampal and neocortical areas, in both healthy individuals and patients with lesions to the hippocampus. Administering a pattern separation fMRI paradigm to a group of healthy adults, we detected task-related activation in bilateral hippocampal and distributed neocortical areas. Capitalizing on manifold learning techniques applied to parallel resting-state fMRI data, we could identify that hippocampal and neocortical activity patterns were efficiently captured by their principal gradients of intrinsic functional connectivity, which follows the hippocampal long axis and sensory-fugal cortical organization. Functional activation patterns and their alignment with these principal dimensions were altered in patients. Notably, inter-individual differences in the concordance between task-related activity and intrinsic functional gradients were correlated with pattern separation performance in both patients and controls. Our work outlines a parsimonious approach to capture the functional underpinnings of episodic memory processes at the systems level, and to decode functional reorganization in clinical populations.

SUMMARY Epilepsy is increasingly conceptualized as a network disorder. In this cross-sectional mega-analysis, we integrated neuroimaging and connectome analysis to identify network associations with atrophy patterns in 1,021 adults with epilepsy compared to 1,564 healthy controls from 19 international sites. In temporal lobe epilepsy, areas of atrophy co-localized with highly interconnected cortical hub regions, whereas idiopathic generalized epilepsy showed preferential subcortical hub involvement. These morphological abnormalities were anchored to the connectivity profiles of distinct disease epicenters, pointing to temporo-limbic cortices in temporal lobe epilepsy and fronto-central cortices in idiopathic generalized epilepsy. Indices of progressive atrophy further revealed a strong influence of connectome architecture on disease progression in temporal lobe, but not idiopathic generalized, epilepsy. Our findings were reproduced across individual sites and single patients, and were robust across different analytical methods. Through worldwide collaboration in ENIGMA-Epilepsy, we provided novel insights into the macroscale features that shape the pathophysiology of common epilepsies.

A bstract The parahippocampus-hippocampus complex in the mesiotemporal lobe (MTL) is implicated in many different cognitive processes, is compromised in numerous disorders, and exhibits a unique cytoarchitectural transition from six-layered isocortex to three-layered allocortex. Our study leveraged an ultra-high-resolution histological reconstruction of a human brain to (i) develop a continuous surface model of the MTL iso-to-allocortex transition and (ii) quantitatively characterise the region’s cytoarchitecture. We projected the model into the native space of in vivo functional magnetic resonance imaging of healthy adults to (iii) construct a generative model of its intrinsic circuitry and (iv) determine its relationship with distributed functional dynamics of macroscale isocortical fluctuations. We provide evidence that the most prominent axis of cytoarchitectural differentiation of the MTL follows infolding from iso-to-allocortex and is defined by depth-specific variations in neuron density. Intrinsic effective connectivity exhibited a more complex relationship to MTL geometry, varying across both iso-to-allocortical and anterior-posterior axes. Variation along the long axis of the MTL was associated with differentiation between transmodal and unimodal systems, with anterior regions linked to transmodal cortex. In contrast, the iso-to-allocortical gradient was associated with the multiple demand system, with isocortex linked to regions activated when task demands prohibit the use of prior knowledge. Our findings establish a novel model of the MTL, in which its broad influence on neural function emerges through the combination micro- and macro-scale structural features.

Abstract Building precise and detailed parcellations of anatomically and functionally distinct brain areas has been a major focus in Neuroscience. Pioneer anatomists parcellated the cortical manifold based on extensive histological studies of post-mortem brain, harnessing local variations in cortical cyto- and myeloarchitecture to define areal boundaries. Compared to the cytoarchitectonic field, where multiple neuroimaging studies have recently translated this old legacy data into useful analytical resources, myeloarchitectonics, which parcellate the cortex based on the organization of myelinated fibers, has received less attention. Here, we present the neocortical surface-based myeloarchitectonic atlas based on the histology-derived maps of the Vogt-Vogt school and its 2D translation by Nieuwenhuys. In addition to a myeloarchitectonic parcellation, our package includes intracortical laminar profiles of myelin content based on Vogt-Vogt-Hopf original publications. Histology-derived myelin density mapped on our atlas demonstrate close overlap with in vivo quantitative MRI markers for myelin and relates to cytoarchitectural features. Complementing the existing battery of approaches for digital cartography, the whole-brain myeloarchitectonic atlas offers an opportunity to validate imaging surrogate markers of myelin in both health and disease. Highlights Our myeloarchitectonic atlas builds on extensive meta-analyses-derived and ground-truth histological data. Our atlas provides qualitative and quantitative 3D information on cortical myelin architecture. MRI surrogate markers of myelin demonstrate close overlap with histological cortical parcellations, supporting biological validity of non-invasive metrics. This atlas can be seamlessly integrated into widely used neuroimaging analysis software to inform studies in health and disease.

Abstract Temporal lobe epilepsy (TLE), one of the most common pharmaco-resistant epilepsies, is associated with pathology of paralimbic brain regions, particularly in the mesiotemporal lobe. Cognitive dysfunction in TLE is frequent, and particularly affects episodic memory. Crucially, these difficulties challenge the quality of life of patients, sometimes more than seizures, underscoring the need to assess neural processes of cognitive dysfunction in TLE to improve patient management. Our work harnessed a novel conceptual and analytical approach to assess spatial gradients of microstructural differentiation between cortical areas based on high-resolution MRI analysis. Gradients track region-to-region variations in intracortical lamination and myeloarchitecture, serving as a system-level measure of structural and functional reorganization. Comparing cortex-wide microstructural gradients between 21 patients and 35 healthy controls, we observed a contracted gradient in TLE driven by reduced microstructural differentiation between paralimbic cortices and the remaining cortex with marked abnormalities in ipsilateral temporopolar and dorsolateral prefrontal regions. Findings were replicated in an independent cohort. Using an independent post mortem dataset, we observed that in vivo findings reflected topographical variations in cortical lamination patterns, confirming that TLE-related changes in the microstructural gradient reflected increased proximity of regions with more dissimilar laminar structure. Disease-related transcriptomics could furthermore show specificity of our findings to TLE over other common epilepsy syndromes. Finally, microstructural dedifferentiation was associated with cognitive network reorganization seen during an episodic memory functional MRI paradigm, and correlated with inter-individual differences in task accuracy. Collectively, our findings showing a pattern of reduced microarchitectural differentiation between paralimbic regions and the remaining cortex provide a parsimonious explanation for functional network reorganization and cognitive dysfunction characteristic of TLE.

I. A bstract Aging is characterised by accumulation of structural and metabolic changes in the brain. Recent studies suggest transmodal brain networks are especially sensitive to aging, which, we hypothesise, may be due to their apical position in the cortical hierarchy. Studying an open-access healthy cohort (n=102, age range = 30-89 years) with MRI and Aβ PET data, we estimated age-related cortical thinning, hippocampal atrophy and Aβ deposition. In addition to carrying out surface-based morphological and metabolic mapping, we stratified effects along neocortical and hippocampal resting-state functional connectome gradients derived from independent datasets. The cortical gradient depicts an axis of functional differentiation from sensory-motor regions to transmodal regions, whereas the hippocampal gradient recapitulates its long-axis. While age-related thinning and increased Aβ deposition occurred across the entire cortical topography, increased Aβ deposition was especially pronounced towards higher-order transmodal regions. Age-related atrophy was greater towards the posterior end of the hippocampal long-axis. No significant effect of age on Aβ deposition in the hippocampus was observed. Imaging markers correlated with behavioural measures of fluid intelligence and episodic memory in a topography-specific manner. Our results strengthen existing evidence of structural and metabolic change in the aging brain and support the use of connectivity gradients as a compact framework to analyse and conceptualize brain-based biomarkers of aging.

A bstract Temporal lobe epilepsy (TLE), a common drug-resistant epilepsy in adults, is primarily a limbic network disorder associated with predominant unilateral hippocampal pathology. Structural MRI has provided an in vivo window into whole-brain grey matter pathology in TLE relative to controls, by either mapping (i) atypical inter-hemispheric asymmetry or (ii) regional atrophy. However, similarities and differences of both atypical asymmetry and regional atrophy measures have not been systematically investigated. Here, we addressed this gap using the multi-site ENIGMA-Epilepsy dataset comprising MRI brain morphological measures in 732 TLE patients and 1,418 healthy controls. We compared spatial distributions of grey matter asymmetry and atrophy in TLE, contextualized their topographies relative to spatial gradients in cortical microstructure and functional connectivity, and examined clinical associations using machine learning. We identified a marked divergence in the spatial distribution of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy mapping. The former revealed a temporo-limbic disease signature while the latter showed diffuse and bilateral patterns. Our findings were robust across individual sites and patients. Cortical atrophy was significantly correlated with disease duration and age at seizure onset, while degrees of asymmetry did not show a significant relationship to these clinical variables. Our findings highlight that the mapping of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy tap into two complementary aspects of TLE-related pathology, with the former revealing primary substrates in ipsilateral limbic circuits and the latter capturing bilateral disease effects. These findings refine our notion of the neuropathology of TLE and may inform future discovery and validation of complementary MRI biomarkers in TLE.

Abstract The hippocampus is a central modulator of the HPA-axis, impacting the regulation of stress on brain structure, function, and behavior. The current study assessed whether three different types of 3-months mental Training Modules geared towards nurturing a) attention-based mindfulness, b) socio-affective or c) socio-cognitive skills may impact hippocampal organization by reducing stress. We evaluated mental training-induced changes in hippocampal subfield volume and intrinsic functional connectivity, by combining longitudinal structural and resting-state fMRI connectivity analysis in 332 healthy adults. We related these changes to changes in diurnal and chronic cortisol levels. We observed increases in bilateral cornu ammonis volume (CA1-3) following the 3-months compassion-based module targeting socio-affective skills ( Affect module), as compared to socio-cognitive skills ( Perspective module) or a waitlist cohort with no training intervention. Structural changes were paralleled by relative increases in functional connectivity of CA1-3 when fostering socio-affective as compared to socio-cognitive skills. Furthermore, training-induced changes in CA1-3 structure and function consistently correlated with reductions in cortisol output. Notably, using a multivariate approach, we found that other subfields that did not show group-level changes also contributed to changes in cortisol levels, suggesting that circuit-level changes within the hippocampal formation are linked to diurnal stress markers. Overall, we provide a link between a socio-emotional behavioural intervention, changes in hippocampal subfield structure and function, and reductions in cortisol in healthy adults.

ABSTRACT B ackground Temporal lobe epilepsy (TLE) is typically associated with pathology of the hippocampus, a key structure involved in relational memory processes, including episodic, semantic, and spatial memory. While it is widely accepted that TLE-associated hippocampal alterations may underlie global deficits in memory, it remains poorly understood whether TLE may present with shared or unique impairment across distinct relational memory domains. M ethods We administered a recently validated behavioral paradigm to evaluate episodic, semantic, and spatial memory in 20 pharmacoresistant TLE patients and 53 age- and sex-matched healthy controls. We implemented linear mixed effects models to identify memory deficits in individuals with TLE relative to controls, and used partial least squares analysis to identify factors contributing to overall variations in relational memory performance across both cohorts. R esults TLE patients showed marked impairment in episodic memory compared to controls, while spatial and semantic memory remained relatively intact. Findings were robust, with slight decreases in effect sizes after controlling for performance on executive function tests. Via partial least squares analysis, we identified group, age, and bilateral hippocampal volumes as important variables relating to relational memory impairment. C onclusion Our behavioral framework provides a granular approach for assessing relational memory deficits in people with TLE and may inform future prognostic strategies in patients with hippocampal pathology. Our work warrants further investigations into the underlying neural substrates of relational memory.