Abstract Understanding how higher order cognitive function emerges from the underlying brain structure depends on quantifying how the behaviour of discrete regions are integrated within the broader cortical landscape. Recent work has established that this macroscale brain organization and function can be quantified in a compact manner through the use of multivariate machine learning approaches that identify manifolds often described as cortical gradients. By quantifying topographic principles of macroscale organization, cortical gradients lend an analytical framework to study structural and functional brain organization across species, throughout development and aging, and its perturbations in disease. More generally, its macroscale perspective on brain organization offers novel possibilities to investigate the complex relationships between brain structure, function, and cognition in a quantified manner. Here, we present a compact workflow and open-access toolbox that allows for (i) the identification of gradients (from structural or functional imaging data), (ii) their alignment (across subjects or modalities), and (iii) their visualization (in embedding or cortical space). Our toolbox also allows for controlled association studies between gradients with other brain-level features, adjusted with respect to several null models that account for spatial autocorrelation. The toolbox is implemented in both Python and Matlab, programming languages widely used by the neuroimaging and network neuroscience communities. Several use-case examples and validation experiments demonstrate the usage and consistency of our tools for the analysis of functional and microstructural gradients across different spatial scales.

Abstract Dynamics and functions of neural circuits depend on synaptic interactions mediated by receptors. Therefore, a comprehensive map of receptor organization is needed to understand how different functions may emerge across distinct cortical regions. Here we use in-vitro receptor autoradiography to measure the density of 14 neurotransmitter receptor types in 109 areas of macaque cortex. We integrate the receptor data with other anatomical, genetic and functional connectivity data into a common cortical space. We uncovered a principal gradient of increasing receptor expression per neuron aligned with cortical hierarchy from early sensory cortex to higher cognitive areas. A second gradient, primarily driven by 5-HT 1A receptors, peaks in the anterior and subcallosal cingulate, suggesting that the macaque may be a promising animal model for major depressive disorder. The receptor gradients may enable rapid, reliable information processing in sensory cortical areas and slow, flexible integration of information in higher cognitive areas.

Abstract Replicability, the ability to replicate scientific findings, is a prerequisite for scientific discovery and clinical utility. Troublingly, we are in the midst of a replicability crisis. A key to replicability is that multiple measurements of the same item (e.g., experimental sample or clinical participant) under fixed experimental constraints are relatively similar to one another. Thus, statistics that quantify the relative contributions of accidental deviations—such as measurement error—as compared to systematic deviations—such as individual differences—are critical. We demonstrate that existing replicability statistics, such as intra-class correlation coefficient and fingerprinting, fail to adequately differentiate between accidental and systematic deviations in very simple settings. We therefore propose a novel statistic, discriminability , which quantifies the degree to which an individual’s samples are relatively similar to one another, without restricting the data to be univariate, Gaussian, or even Euclidean. Using this statistic, we introduce the possibility of optimizing experimental design via increasing discriminability and prove that optimizing discriminability improves performance bounds in subsequent inference tasks. In extensive simulated and real datasets (focusing on brain imaging and demonstrating on genomics), only optimizing data discriminability improves performance on all subsequent inference tasks for each dataset. We therefore suggest that designing experiments and analyses to optimize discriminability may be a crucial step in solving the replicability crisis, and more generally, mitigating accidental measurement error. Author Summary In recent decades, the size and complexity of data has grown exponentially. Unfortunately, the increased scale of modern datasets brings many new challenges. At present, we are in the midst of a replicability crisis, in which scientific discoveries fail to replicate to new datasets. Difficulties in the measurement procedure and measurement processing pipelines coupled with the influx of complex high-resolution measurements, we believe, are at the core of the replicability crisis. If measurements themselves are not replicable, what hope can we have that we will be able to use the measurements for replicable scientific findings? We introduce the “discriminability” statistic, which quantifies how discriminable measurements are from one another, without limitations on the structure of the underlying measurements. We prove that discriminable strategies tend to be strategies which provide better accuracy on downstream scientific questions. We demonstrate the utility of discriminability over competing approaches in this context on two disparate datasets from both neuroimaging and genomics. Together, we believe these results suggest the value of designing experimental protocols and analysis procedures which optimize the discriminability.

ABSTRACT Background Nonhuman primate models (NHP) are commonly used to advance our understanding of brain function and organization. However, to date, they have offered few insights into individual differences among NHPs. In large part, this is due to the logistical challenges of NHP research, which limit most studies to five subjects or fewer. Methods We leveraged the availability of a large-scale open NHP imaging resource to provide an initial examination of individual differences in the functional organization of the nonhuman primate brain. Specifically, we selected one awake fMRI dataset (Newcastle: n = 10) and two anesthetized fMRI data sets (Oxford: n = 19; UC-Davis: n = 19) to examine individual differences in functional connectivity characteristics across the cortex, as well as potential state dependencies. Results We noted significant individual variations of functional connectivity across the macaque cortex. Similar to the findings in human, during the awake state, the primary sensory and motor cortices showed lower variability than the high-order association regions. This variability pattern was significantly correlated with T1w/T2w map, the degree of long-distance connectivity, but not short-distance connectivity. However, the inter-individual variability under anesthesia exhibited a very distinct pattern, with lower variability in medial frontal cortex, precuneus and somatomotor regions and higher variability in the lateral ventral frontal and insular cortices. Conclusions This work has implications for our understanding of the evolutionary origins of individual variation in the human brain, as well as methodological implications that must be considered in any pursuit to study individual variation in NHP models.

Abstract Spatially remote brain regions show synchronized activity as typically revealed by correlated functional MRI (fMRI) signals. An emerging line of research has focused on the temporal fluctuations of connectivity; however, its relationships with stationary connectivity have not been clearly illustrated. We examined dynamic and stationary connectivity when the participants watched four different movie clips. We calculated point-by-point multiplication between two regional time series to estimate the time-resolved dynamic connectivity, and estimated the inter-individual consistency of the dynamic connectivity time series. Widespread consistent dynamic connectivity was observed for each movie clip, which also showed differences between the clips. For example, a cartoon movie clip, Wall-E, showed more consistent of dynamic connectivity with the posterior cingulate cortex and supramarginal gyrus, while a court drama clip, A Few Good Men, showed more consistent of dynamic connectivity with the auditory cortex and temporoparietal junction, which might suggest the involvement of specific brain processing for different movie contents. In contrast, the stationary connectivity as measured by the correlations between regional time series was highly similar among the movie clips, and showed fewer statistically significant differences. The patterns of consistent dynamic connectivity could be used to classify different movie clips with higher accuracy than the stationary connectivity and regional activity. These results support the functional significance of dynamic connectivity in reflecting functional brain changes, which could provide more functionally relevant information than stationary connectivity.

Abstract Based on quantitative cyto- and receptor architectonic analyses, we identified 35 prefrontal areas and introduced a novel subdivision of Walker’s areas 10, 9, 8B and 46. Statistical analysis of receptor densities revealed regional differences in lateral and ventrolateral prefrontal cortex. Since structural and functional organization of subdivisions encompassing areas 46 and 12 demonstrated significant differences in the interareal levels of α 2 receptors. Furthermore, multivariate analysis included receptor fingerprints of previously identified 16 motor areas in the same macaque brains, and revealed five clusters encompassing frontal lobe areas. Based on the functional connectivity analysis, clustered areas showed similar connectivity distribution pattern. In particular, rostrally located areas (in clusters 1-2) were characterized by bigger fingerprints, i.e., higher receptor densities, and stronger regional interconnections. Whereas, more caudal areas (in clusters 3-5) had smaller fingerprints, but showed a widespread connectivity pattern with distant cortical regions. Taken together, present study provides a comprehensive insight into the molecular structure underlying the functional organization of the cortex and, thus, reconcile discrepancies between the structural and functional hierarchical organization of the primate frontal lobe. Finally, our data are publicly available via the EBRAINS and BALSA repositories for the entire scientific community.

Abstract Compelling evidence suggests the need for more data per individual to reliably map the functional organization of the human connectome. As the notion that ‘more data is better’ emerges as a golden rule for functional connectomics, researchers find themselves grappling with the challenges of how to obtain the desired amounts of data per participant in a practical manner, particularly for retrospective data aggregation. Increasingly, the aggregation of data across all fMRI scans available for an individual is being viewed as a solution, regardless of scan condition (e.g., rest, task, movie). A number of open questions exist regarding the aggregation process and the impact of different decisions on the reliability of resultant aggregate data. We leveraged the availability of highly sampled test-retest datasets to systematically examine the impact of data aggregation strategies on the reliability of cortical functional connectomics. Specifically, we compared functional connectivity estimates derived after concatenating from: 1) multiple scans under the same state, 2) multiple scans under different states (i.e. hybrid or general functional connectivity), and 3) subsets of one long scan. We also varied connectivity processing (i.e. global signal regression, ICA-FIX, and task regression) and estimation procedures. When the total number of time points is equal, and the scan state held constant, concatenating multiple shorter scans had a clear advantage over a single long scan. However, this was not necessarily true when concatenating across different fMRI states (i.e. task conditions), where the reliability from the aggregate data varied across states. Concatenating fewer numbers of states that are more reliable tends to yield higher reliability. Our findings provide an overview of multiple dependencies of data concatenation that should be considered to optimize reliability in analysis of functional connectivity data.

Abstract Exaggerated arousal and dysregulated emotion-memory interactions are key pathological dysregulations that accompany the development of post-traumatic stress disorder (PTSD). Current treatments for PTSD are of moderate efficacy and preventing the dysregulations already during exposure to threatening events may attenuate the development of PTSD-symptomatology. In a preregistered double-blind, between-subject, placebo-controlled pharmaco-fMRI design, the present proof-of-concept study examined the potential of a single dose of angiotensin II type 1 receptor (AT1R) antagonist losartan (LT) to attenuate the mnemonic advantage of threatening stimuli and the underlying neural mechanism via combining an emotional subsequent memory paradigm with LT (n=29) or placebo treatment (n=30) and a surprise memory test after 24h washout. LT generally improved memory performance and abolished emotional memory enhancement for negative yet not positive material while emotional experience during encoding remained intact. LT further suppressed hippocampus activity during encoding of subsequently remembered negative stimuli. On the network level LT reduced coupling between hippocampus and basolateral amygdala during successful memory formation of negative stimuli. Our findings suggest that LT may have the potential to attenuate memory formation for negative yet not positive information by decreasing hippocampus activity and its functional coupling strength with amygdala. These findings suggest a promising potential of LT to prevent preferential encoding and remembering of negative events, a mechanism that could prevent the emotion-memory dysregulations underlying the development of PTSD-symptomatology.

Batch effects, undesirable sources of variability across multiple experiments, present significant challenges for scientific and clinical discoveries. Batch effects can (i) produce spurious signals and/or (ii) obscure genuine signals, contributing to the ongoing reproducibility crisis. Because batch effects are typically modeled as classical We formalize batch effects as causal effects, and introduce algorithms leveraging causal machinery, to address these concerns. Simulations illustrate that when non-causal methods provide the wrong answer, our methods either produce more accurate answers or "no answer", meaning they assert the data are an inadequate to confidently conclude on the presence of a batch effect. Applying our causal methods to a 27 neuroimaging datasets yields qualitatively similar results: in situations where it is unclear whether batch effects are present, non-causal methods confidently identify (or fail to identify) batch effects, whereas our causal methods assert that it is unclear whether there are batch effects or not. This work therefore provides a causal framework for understanding the potential capabilities and limitations of analysis of multi-site data.

Evolutionarily relevant networks have been previously described in several mammalian species using time-averaged analyses of fMRI time-series. However, fMRI network activity is highly dynamic and continually evolves over timescales of seconds. Whether the dynamic principles that govern intrinsic fMRI network fluctuations are conserved across mammalian species remains unclear. Using frame-wise clustering of fMRI time-series, we find that fMRI network dynamics in awake macaques and humans is characterized by recurrent transitions between a set of 4 dominant, neuroanatomically homologous fMRI coactivation modes (C-modes), three of which are also plausibly represented in the rodent brain. Importantly, in all species the identified C-modes exhibit species-invariant dynamic features, including intrinsic infraslow dynamics and preferred occurrence at specific phases of global fMRI signal fluctuations. Moreover, C-modes occurrence rates in awake humans, macaques and mice reflect temporal trajectories of least energy and predicts ranking of corresponding functional connectivity gradients. Our results reveal a set of species-invariant principles underlying the dynamic organization of fMRI networks in mammalian species, and offer novel opportunities to relate fMRI network findings across the phylogenetic tree.