Background After no research in humans for >40 years, there is renewed interest in using lysergic acid diethylamide (LSD) in clinical psychiatric research and practice. There are no modern studies on the subjective and autonomic effects of LSD, and its endocrine effects are unknown. In animals, LSD disrupts prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle response, and patients with schizophrenia exhibit similar impairments in PPI. However, no data are available on the effects of LSD on PPI in humans. Methods In a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study, LSD (200 μg) and placebo were administered to 16 healthy subjects (8 women, 8 men). Outcome measures included psychometric scales; investigator ratings; PPI of the acoustic startle response; and autonomic, endocrine, and adverse effects. Results Administration of LSD to healthy subjects produced pronounced alterations in waking consciousness that lasted 12 hours. The predominant effects induced by LSD included visual hallucinations, audiovisual synesthesia, and positively experienced derealization and depersonalization phenomena. Subjective well-being, happiness, closeness to others, openness, and trust were increased by LSD. Compared with placebo, LSD decreased PPI. LSD significantly increased blood pressure, heart rate, body temperature, pupil size, plasma cortisol, prolactin, oxytocin, and epinephrine. Adverse effects produced by LSD completely subsided within 72 hours. No severe acute adverse effects were observed. Conclusions In addition to marked hallucinogenic effects, LSD exerts methylenedioxymethamphetamine-like empathogenic mood effects that may be useful in psychotherapy. LSD altered sensorimotor gating in a human model of psychosis, supporting the use of LSD in translational psychiatric research. In a controlled clinical setting, LSD can be used safely, but it produces significant sympathomimetic stimulation.

Summary

 A core aspect of the human self is the attribution of personal relevance to everyday stimuli enabling us to experience our environment as meaningful [1]. However, abnormalities in the attribution of personal relevance to sensory experiences are also critical features of many psychiatric disorders [2, 3]. Despite their clinical relevance, the neurochemical and anatomical substrates enabling meaningful experiences are largely unknown. Therefore, we investigated the neuropharmacology of personal relevance processing in humans by combining fMRI and the administration of the mixed serotonin (5-HT) and dopamine receptor (R) agonist lysergic acid diethylamide (LSD), well known to alter the subjective meaning of percepts, with and without pretreatment with the 5-HT_2AR antagonist ketanserin. General subjective LSD effects were fully blocked by ketanserin. In addition, ketanserin inhibited the LSD-induced attribution of personal relevance to previously meaningless stimuli and modulated the processing of meaningful stimuli in cortical midline structures. These findings point to the crucial role of the 5-HT_2AR subtype and cortical midline regions in the generation and attribution of personal relevance. Our results thus increase our mechanistic understanding of personal relevance processing and reveal potential targets for the treatment of psychiatric illnesses characterized by alterations in personal relevance attribution.

Background: Lysergic acid diethylamide (LSD) has agonist activity at various serotonin (5-HT) and dopamine receptors. Despite the therapeutic and scientific interest in LSD, specific receptor contributions to its neurobiological effects remain unknown. Methods: We therefore conducted a double-blind, randomized, counterbalanced, cross-over studyduring which 24 healthy human participants received either (i) placebo+placebo, (ii) placebo+LSD (100 µg po), or (iii) Ketanserin, a selective 5-HT2A receptor antagonist,+LSD. We quantified resting-state functional connectivity via a data-driven global brain connectivity method and compared it to cortical gene expression maps. Results: LSD reduced associative, but concurrently increased sensory-somatomotor brain-wide and thalamic connectivity. Ketanserin fully blocked the subjective and neural LSD effects. Whole-brain spatial patterns of LSD effects matched 5-HT2A receptor cortical gene expression in humans. Conclusions: Together, these results strongly implicate the 5-HT2A receptor in LSD’s neuropharmacology. This study therefore pinpoints the critical role of 5-HT2A in LSD’s mechanism, which informs its neurobiology and guides rational development of psychedelic-based therapeutics. Funding: Funded by the Swiss National Science Foundation, the Swiss Neuromatrix Foundation, the Usona Institute, the NIH, the NIAA, the NARSAD Independent Investigator Grant, the Yale CTSA grant, and the Slovenian Research Agency. Clinical trial number: NCT02451072 .

3,4-Methylenedioxymethamphetamine (MDMA, 'ecstasy') releases serotonin and norepinephrine. MDMA is reported to produce empathogenic and prosocial feelings. It is unknown whether MDMA in fact alters empathic concern and prosocial behavior. We investigated the acute effects of MDMA using the Multifaceted Empathy Test (MET), dynamic Face Emotion Recognition Task (FERT) and Social Value Orientation (SVO) test. We also assessed effects of MDMA on plasma levels of hormones involved in social behavior using a placebo-controlled, double-blind, random-order, cross-over design in 32 healthy volunteers (16 women). MDMA enhanced explicit and implicit emotional empathy in the MET and increased prosocial behavior in the SVO test in men. MDMA did not alter cognitive empathy in the MET but impaired the identification of negative emotions, including fearful, angry and sad faces, in the FERT, particularly in women. MDMA increased plasma levels of cortisol and prolactin, which are markers of serotonergic and noradrenergic activity, and of oxytocin, which has been associated with prosocial behavior. In summary, MDMA sex-specifically altered the recognition of emotions, emotional empathy and prosociality. These effects likely enhance sociability when MDMA is used recreationally and may be useful when MDMA is administered in conjunction with psychotherapy in patients with social dysfunction or post-traumatic stress disorder.

This paper revisits the dynamic causal modelling of fMRI timeseries by replacing the usual (Taylor) approximation to neuronal dynamics with a neural mass model of the canonical microcircuit. This provides a generative or dynamic causal model of laminar specific responses that can generate haemodynamic and electrophysiological measurements. In principle, this allows the fusion of haemodynamic and (event related or induced) electrophysiological responses. Furthermore, it enables Bayesian model comparison of competing hypotheses about physiologically plausible synaptic effects; for example, does attentional modulation act on superficial or deep pyramidal cells – or both? In this technical note, we describe the resulting dynamic causal model and provide an illustrative application to the attention to visual motion dataset used in previous papers. Our focus here is on how to answer long-standing questions in fMRI; for example, do haemodynamic responses reflect extrinsic (afferent) input from distant cortical regions, or do they reflect intrinsic (recurrent) neuronal activity? To what extent do inhibitory interneurons contribute to neurovascular coupling? What is the relationship between haemodynamic responses and the frequency of induced neuronal activity? This paper does not pretend to answer these questions; rather it shows how they can be addressed using neural mass models of fMRI timeseries.

Psychedelics exert unique effects on human consciousness. The thalamic filter model suggests that core effects of psychedelics may result from gating deficits, based on a disintegration of information processing within cortico-striato-thalamo-cortical (CSTC) feedback loops. To test this hypothesis, we characterized changes in directed (effective) connectivity between selected CTSC regions after acute administration of lysergic acid diethylamide (LSD), and after pretreatment with Ketanserin (a selective serotonin 2A receptor antagonist) plus LSD in a double-blind, randomized, placebo-controlled, cross-over study in 25 healthy participants. We used spectral dynamic causal modeling (DCM) for resting-state fMRI data. Fully connected DCM models were specified for each treatment condition to investigate the connectivity between the following areas: thalamus, ventral striatum, posterior cingulate cortex, and temporal cortex. Our results confirm major predictions proposed in the CSTC model and provide evidence that LSD alters effective connectivity within CSTC pathways that have been implicated in the gating of sensory and sensorimotor information to the cortex. In particular, LSD increased effective connectivity from the thalamus to the posterior cingulate cortex in a way that depended on serotonin 2A receptor activation, and decreased effective connectivity from the ventral striatum to the thalamus independently of serotonin 2A receptor activation. Together, these results advance our mechanistic understanding of the action of psychedelics in health and disease. This is important for the development of new pharmacological therapeutics and also increases our understanding of the mechanisms underlying the potential clinical efficacy of psychedelics.

The recent renaissance of psychedelic science has reignited interest in the similarity of drug-induced experiences to those more commonly observed in psychiatric contexts such as the schizophrenia-spectrum. This report from a multidisciplinary working group of the International Consortium on Hallucinations Research (ICHR) addresses this issue, putting special emphasis on hallucinatory experiences. We review evidence collected at different scales of understanding, from pharmacology to brain-imaging, phenomenology and anthropology, highlighting similarities and differences between hallucinations under psychedelics and in the schizophrenia-spectrum disorders. Finally, we attempt to integrate these findings using computational approaches and conclude with recommendations for future research.