Background After no research in humans for >40 years, there is renewed interest in using lysergic acid diethylamide (LSD) in clinical psychiatric research and practice. There are no modern studies on the subjective and autonomic effects of LSD, and its endocrine effects are unknown. In animals, LSD disrupts prepulse inhibition (PPI) of the acoustic startle response, and patients with schizophrenia exhibit similar impairments in PPI. However, no data are available on the effects of LSD on PPI in humans. Methods In a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study, LSD (200 μg) and placebo were administered to 16 healthy subjects (8 women, 8 men). Outcome measures included psychometric scales; investigator ratings; PPI of the acoustic startle response; and autonomic, endocrine, and adverse effects. Results Administration of LSD to healthy subjects produced pronounced alterations in waking consciousness that lasted 12 hours. The predominant effects induced by LSD included visual hallucinations, audiovisual synesthesia, and positively experienced derealization and depersonalization phenomena. Subjective well-being, happiness, closeness to others, openness, and trust were increased by LSD. Compared with placebo, LSD decreased PPI. LSD significantly increased blood pressure, heart rate, body temperature, pupil size, plasma cortisol, prolactin, oxytocin, and epinephrine. Adverse effects produced by LSD completely subsided within 72 hours. No severe acute adverse effects were observed. Conclusions In addition to marked hallucinogenic effects, LSD exerts methylenedioxymethamphetamine-like empathogenic mood effects that may be useful in psychotherapy. LSD altered sensorimotor gating in a human model of psychosis, supporting the use of LSD in translational psychiatric research. In a controlled clinical setting, LSD can be used safely, but it produces significant sympathomimetic stimulation.

Background: Lysergic acid diethylamide (LSD) has agonist activity at various serotonin (5-HT) and dopamine receptors. Despite the therapeutic and scientific interest in LSD, specific receptor contributions to its neurobiological effects remain unknown. Methods: We therefore conducted a double-blind, randomized, counterbalanced, cross-over studyduring which 24 healthy human participants received either (i) placebo+placebo, (ii) placebo+LSD (100 µg po), or (iii) Ketanserin, a selective 5-HT2A receptor antagonist,+LSD. We quantified resting-state functional connectivity via a data-driven global brain connectivity method and compared it to cortical gene expression maps. Results: LSD reduced associative, but concurrently increased sensory-somatomotor brain-wide and thalamic connectivity. Ketanserin fully blocked the subjective and neural LSD effects. Whole-brain spatial patterns of LSD effects matched 5-HT2A receptor cortical gene expression in humans. Conclusions: Together, these results strongly implicate the 5-HT2A receptor in LSD’s neuropharmacology. This study therefore pinpoints the critical role of 5-HT2A in LSD’s mechanism, which informs its neurobiology and guides rational development of psychedelic-based therapeutics. Funding: Funded by the Swiss National Science Foundation, the Swiss Neuromatrix Foundation, the Usona Institute, the NIH, the NIAA, the NARSAD Independent Investigator Grant, the Yale CTSA grant, and the Slovenian Research Agency. Clinical trial number: NCT02451072 .

The recent renaissance of psychedelic science has reignited interest in the similarity of drug-induced experiences to those more commonly observed in psychiatric contexts such as the schizophrenia-spectrum. This report from a multidisciplinary working group of the International Consortium on Hallucinations Research (ICHR) addresses this issue, putting special emphasis on hallucinatory experiences. We review evidence collected at different scales of understanding, from pharmacology to brain-imaging, phenomenology and anthropology, highlighting similarities and differences between hallucinations under psychedelics and in the schizophrenia-spectrum disorders. Finally, we attempt to integrate these findings using computational approaches and conclude with recommendations for future research.

As source of sensory information, the body provides a sense of agency and self/non-self-discrimination. The integration of bodily states and sensory inputs with prior beliefs has been linked to the generation of bodily self-consciousness. The ability to detect surprising tactile stimuli is essential for the survival of an organism and for the formation of mental body representations. Despite the relevance for a variety of psychiatric disorders characterized by altered body and self-perception, the neurobiology of these processes is poorly understood. We therefore investigated the effect of psilocybin (Psi), known to induce alterations in self-experience, on tactile mismatch responses by combining pharmacological manipulations with simultaneous electroencephalography-functional magnetic resonance imaging (EEG-fMRI) recording. Psi reduced activity in response to tactile surprising stimuli in frontal regions, the visual cortex, and the cerebellum. Furthermore, Psi reduced tactile mismatch negativity EEG responses at frontal electrodes, associated with alterations of body- and self-experience. This study provides first evidence that Psi alters the integration of tactile sensory inputs through aberrant prediction error processing and highlights the importance of the 5-HT2A system in tactile deviancy processing as well as in the integration of bodily and self-related stimuli. These findings may have important implications for the treatment of psychiatric disorders characterized by aberrant bodily self-awareness.

High-throughput experimental methods in neuroscience have led to an explosion of techniques for measuring complex interactions and multi-dimensional patterns. However, whether sophisticated measures of emergent phenomena can be traced back to simpler low-dimensional statistics is largely unknown. To explore this question, we examine resting state fMRI (rs-fMRI) data using complex topology measures from network neuroscience. We show that spatial and temporal autocorrelation are reliable statistics which explain numerous measures of network topology. Surrogate timeseries with subject-matched spatial and temporal autocorrelation capture nearly all reliable individual and regional variation in these topology measures. Network topology changes during aging are driven by spatial autocorrelation, and multiple serotonergic drugs causally induce the same topographic change in temporal autocorrelation. This reductionistic interpretation of widely-used complexity measures may help link them to neurobiology.

Background Ketamine has emerged as one of the most promising therapies for treatment-resistant depression. However, inter-individual variability in response to ketamine is still not well understood and it is unclear how ketamine’s molecular mechanisms connect to its neural and behavioral effects. Methods We conducted a double-blind placebo-controlled study in which 40 healthy participants received acute ketamine (initial bolus 0.23 mg/kg, continuous infusion 0.58 mg/kg/hour). We quantified resting-state functional connectivity via data-driven global brain connectivity, related it to individual ketamine-induced symptom variation, and compared it to cortical gene expression targets. Results We found that: i) both the neural and behavioral effects of acute ketamine are multi-dimensional, reflecting robust inter-individual variability; ii) ketamine’s data-driven principal neural gradient effect matched somatostatin (SST) and parvalbumin (PVALB) cortical gene expression patterns in humans, implicating the role of SST and PVALB interneurons in ketamine’s acute effects; and iii) behavioral data-driven individual symptom variation mapped onto distinct neural gradients of ketamine, which were resolvable at the single-subject level. Conclusions Collectively, these findings support the possibility for developing individually precise pharmacological biomarkers for treatment selection in psychiatry. Funding This study was supported by NIH grants DP5OD012109-01 (A.A.), 1U01MH121766 (A.A.), R01MH112746 (J.D.M.), 5R01MH112189 (A.A.), 5R01MH108590 (A.A.), NIAAA grant 2P50AA012870-11 (A.A.); NSF NeuroNex grant 2015276 (J.D.M.); Brain and Behavior Research Foundation Young Investigator Award (A.A.); SFARI Pilot Award (J.D.M., A.A.); Heffter Research Institute (Grant No. 1–190420); Swiss Neuromatrix Foundation (Grant No. 2016–0111m Grant No. 2015 – 010); Swiss National Science Foundation under the frame-work of Neuron Cofund (Grant No. 01EW1908), Usona Institute (2015 – 2056).

Abstract Psychoactive drugs can transiently perturb brain physiology while preserving brain structure. The role of physiological state in shaping neural function can therefore be investigated through neuroimaging of pharmacologically-induced effects. This paradigm has revealed that neural and experiential effects of lysergic acid diethylamide (LSD) are attributable to its agonist activity at the serotonin-2A receptor. Here, we integrate brainwide transcriptomics with biophysically-based large-scale circuit modeling to simulate acute neuromodulatory effects of LSD on human cortical dynamics. Our model captures the topographic effects of LSD-induced changes in cortical BOLD functional connectivity. These findings suggest that serotonin-2A-mediated modulation of pyramidal cell gain is the circuit mechanism through which LSD alters cortical functional topography. Individual-subject fitting reveals that the model captures patterns of individual neural differences in drug response that predict altered states of consciousness. This work establishes a framework for linking molecular-level manipulations to salient changes in brain function, with implications for precision medicine.

Abstract Difficulties in advancing effective patient-specific therapies for psychiatric disorders highlight a need to develop a stable neurobiologically-grounded mapping between neural and symptom variation. This gap is particularly acute for psychosis-spectrum disorders (PSD). Here, in a sample of 436 cross-diagnostic PSD patients, we derived and replicated a dimensionality-reduced symptom space across hallmark psychopathology symptoms and cognitive deficits. In turn, these symptom axes mapped onto distinct, reproducible brain maps. Critically, we found that multivariate brain-behavior mapping techniques (e.g. canonical correlation analysis) do not produce stable results. Instead, we show that a univariate brain-behavioral space (BBS) can resolve stable individualized prediction. Finally, we show a proof-of-principle framework for relating personalized BBS metrics with molecular targets via serotonin and glutamate receptor manipulations and gene expression maps. Collectively, these results highlight a stable and data-driven BBS mapping across PSD, which offers an actionable path that can be iteratively optimized for personalized clinical biomarker endpoints.

ABSTRACT Animal models indicate that the endocannabinoid system (ECS) plays a modulatory role in stress and reward processing, both crucially impaired in addictive disorders. Preclinical findings showed endocannabinoid-modulated synaptic plasticity in reward brain networks linked to the metabotropic-glutamate-5 receptor (mGluR5), contributing to drug-reinforcing effects and drug-seeking behavior. Although animal models postulate a link between ECS and cocaine addiction, human translational studies are lacking. Here, we tested previous preclinical findings by investigating plasma endocannabinoids (eCBs) anandamide (AEA), 2-arachidonoylglycerol (2-AG), and the related N-acylethanolamines (NAEs) palmitoylethanolamide (PEA) and oleoylethanolamide (OEA), including their interaction with cerebral mGluR5, in chronic cocaine users (CU). We compared basal plasma concentrations between chronic CU (N=103; 69 recreational CU and 34 dependent CU) and stimulant-naïve healthy controls (N=92). Follow-up basal eCB/NAE plasma levels after 12 months were used for reliability and stability check (CU: N=33; controls: N=43). In an additional analysis using 11 C-ABP688 positron emission tomography (PET) in a male subsample (CU: N=18; controls: N=16), we investigated the relationships between eCBs/NAEs and mGluR5 density in the brain. We found higher 2-AG plasma levels in dependent CU compared to controls and recreational CU. 2-AG levels were stable over time across all groups. In the PET-subsample, a positive association between 2-AG and mGluR5 brain density only in CU was found. Our results corroborate animal findings suggesting an alteration of the ECS in cocaine dependence and an association between peripheral 2-AG levels and cerebral mGluR5 in humans. Therefore, the ECS might be a promising pharmaco-therapeutic target for novel treatments of cocaine dependence.