Abstract Improved understanding of genetic regulation of proteome can facilitate the identification of causal mechanisms for complex traits. We analyzed data on 4,657 plasma proteins from 7,213 European American (EA) and 1,871 African American (AA) individuals from the ARIC study, and further replicated findings on 467 AA individuals from the AASK study. Here we identified 2,004 proteins in EA and 1,618 in AA, with majority overlapping, which showed associations with common variants in cis -regions. Availability of AA samples led to smaller credible sets and significant number of population-specific cis -pQTLs. Elastic-net produced powerful models for protein prediction in both populations. An application of proteome-wide association studies (PWAS) to serum urate and gout, implicated several proteins, including IL1RN, revealing the promise of the drug anakinra to treat acute gout flares. Our study demonstrates the value of large and diverse ancestry study for genetic mechanisms of molecular phenotypes and their relationship with complex traits.

Abstract Genome-wide association studies (GWAS) have found widespread evidence of pleiotropy, but characterization of global patterns of pleiotropy remain highly incomplete due to insufficient power of current approaches. We develop fastASSET, an extension of the method ASSET, to allow computationally efficient detection of variant-level pleiotropic association across a large number of traits. We analyze GWAS summary statistics of 116 complex traits of diverse types collected from the NIH GRASP repository and a number of other large GWAS consortia. We identify a total of 2,293 independent loci at the genome-wide significance level and found that the lead variants in nearly all of these loci (∼99%) to be associated with to two or more (median = 6) traits. Further, the estimated degree of pleiotropy for the detected variants strongly predicted their degree of pleiotropy across a much larger number of traits (K=4,114) in the UK Biobank Study. Follow-up analyses of 21 unique trait-specific variants suggest that they are often linked to the expression in trait-related tissues for a small number of genes, some of which are well known to be involved in relevant biological processes. Our findings provide deeper insight into the nature of complex trait pleiotropy and leads to, for the first time, identification of highly unique trait-specific susceptibility variants.

Genome-wide association studies (GWAS) have found widespread evidence of pleiotropy, but characterization of global patterns of pleiotropy remain highly incomplete due to insufficient power of current approaches. We develop fastASSET, a method that allows efficient detection of variant-level pleiotropic association across many traits. We analyze GWAS summary statistics of 116 complex traits of diverse types collected from the GRASP repository and large GWAS Consortia. We identify 2293 independent loci and find that the lead variants in nearly all these loci (~99%) to be associated with $$\ge 2$$ traits (median = 6). We observe that degree of pleiotropy estimated from our study predicts that observed in the UK Biobank for a much larger number of traits (K = 4114) (correlation = 0.43, p-value $$ < 2.2\times {10}^{-16}$$ ). Follow-up analyzes of 21 trait-specific variants indicate their link to the expression in trait-related tissues for a small number of genes involved in relevant biological processes. Our findings provide deeper insight into the nature of pleiotropy and leads to identification of highly trait-specific susceptibility variants. Here, the authors develop fastASSET, a method for efficient detection of variant-level pleiotropic association across many traits. Using this method, they characterize genome-wide pleiotropy and links to genomic features, identifying 21 trait-specific SNPs.

A test of association between the phenotype and a set of genes within a biological pathway can be complementary to single variant or single gene association analysis and provide further insights into the genetic architecture of complex phenotypes. Although multiple methods exist to perform such a gene-set analysis, most have low statistical power when only a small fraction of the genes are associated with the phenotype. Further, since existing methods cannot identify possible genes driving association signals, interpreting results of such association in terms of the underlying genetic mechanism is challenging. Here, we introduce Gene-set analysis Association Using Sparse Signals (GAUSS), a method for gene-set association analysis with GWAS summary statistics. In addition to providing a p-value for association, GAUSS identifies the subset of genes that have the maximal evidence of association and appears to drive the association. Using pre-computed correlation structure among test statistics from a reference panel, the p-value calculation is substantially faster compared to other permutation or simulation-based approaches. Our numerical experiments show that GAUSS can increase power over several existing methods while controlling type-I error under a variety of association models. Through the analysis of summary statistics from the UK Biobank data for 1,403 phenotypes, we show that GAUSS is scalable and can identify associations across many phenotypes and gene-sets.

In genetic association analysis, a joint test of multiple distinct phenotypes can increase power to identify sets of trait-associated variants within genes or regions of interest. Existing multi-phenotype tests for rare variants make specific assumptions about the patterns of association of underlying causal variants, and the violation of these assumptions can reduce power to detect association. Here we develop a general framework for testing pleiotropic effects of rare variants based on multivariate kernel regression (Multi-SKAT). Multi-SKAT models effect sizes of variants on the phenotypes through a kernel matrix and performs a variance component test of association. We show that many existing tests are equivalent to specific choices of kernel matrices with the Multi-SKAT framework. To increase power to detect association across tests with different kernel matrices, we developed a fast and accurate approximation of the significance of the minimum observed p-value across tests. To account for related individuals, our framework uses a random effects for the kinship matrix. Using simulated data and amino acid and exome-array data from the METSIM study, we show that Multi-SKAT can improve power over single-phenotype SKAT-O test and existing multiple phenotype tests, while maintaining type I error rate.

The power of genetic association analyses can be increased by jointly meta-analyzing multiple correlated phenotypes. Here, we develop a meta-analysis framework, Meta-MultiSKAT, that uses summary statistics to test for association between multiple continuous phenotypes and variants in a region of interest. Our approach models the heterogeneity of effects between studies through a kernel matrix and performs a variance component test for association. Using a genotype kernel, our approach can test for rare-variants and the combined effects of both common and rare-variants. To achieve robust power, within Meta-MultiSKAT, we developed fast and accurate omnibus tests combining different models of genetic effects, functional genomic annotations, multiple correlated phenotypes and heterogeneity across studies. Additionally, Meta-MultiSKAT accommodates situations where studies do not share exactly the same set of phenotypes or have differing correlation patterns among the phenotypes. Simulation studies confirm that Meta-MultiSKAT can maintain type-I error rate at exome-wide level of 2.5x10-6. Further simulations under different models of association show that Meta-MultiSKAT can improve power of detection from 23% to 38% on average over single phenotype-based meta-analysis approaches. We demonstrate the utility and improved power of Meta-MultiSKAT in the meta-analyses of four white blood cell subtype traits from the Michigan Genomics Initiative (MGI) and SardiNIA studies.

In cancer multi-omic studies, identifying effect of somatic copy number aberrations (CNA) on physically distal gene expressions (trans associations) can potentially uncover genes critical for cancer pathogenesis. Sparse canonical correlation analysis (SCCA) has emerged as a promising method for identifying associations in high-dimensional settings, owing to its ability to aggregate weaker associations and its improved interpretability. Traditional SCCA lacks hypothesis testing capabilities, which are critical for controlling false discoveries. This limitation has recently been addressed through a bias correction technique that enables calibrated hypothesis testing. In this article, we leverage the theoretical advancements in de-biased SCCA to present a computationally efficient pipeline for multi-omics analysis. This pipeline identifies and tests associations between multi-omics data modalities in biomedical settings, such as the trans-effects of CNA on gene expression. We propose a detailed algorithm to choose the tuning parameters of de-biased SCCA. Applying this pipeline to data on estrogen receptor (ER)-associated CNAs and 10,756 gene expressions from 1,904 breast cancer patients in the METABRIC study, we identified 456 CNAs trans-associated with 256 genes. Among these, 5 genes were identified only through de-biased SCCA and not by the standard pairwise regression approach. Downstream analysis with the 256 genes revealed that these genes were overrepresented in pathways relevant to breast cancer.