Human tissue-resident memory T cells persist long term in transplanted lungs and develop from infiltrating recipient T cells.

Though it has been 2 years since the start of the Coronavirus Disease 19 (COVID-19) pandemic, COVID-19 continues to be a worldwide health crisis. Despite the development of preventive vaccines, very little progress has been made to identify curative therapies to treat COVID-19 and other inflammatory diseases which remain a major unmet need in medicine. Our study sought to identify drivers of disease severity and death to develop tailored immunotherapy strategies to halt disease progression. Here we assembled the Mount Sinai COVID-19 Biobank which was comprised of ~600 hospitalized patients followed longitudinally during the peak of the pandemic. Moderate disease and survival were associated with a stronger antigen (Ag) presentation and effector T cell signature, while severe disease and death were associated with an altered Ag presentation signature, increased numbers of circulating inflammatory, immature myeloid cells, and extrafollicular activated B cells associated with autoantibody formation. Strikingly, we found that in severe COVID-19 patients, lung tissue resident alveolar macrophages (AM) were not only severely depleted, but also had an altered Ag presentation signature, and were replaced by inflammatory monocytes and monocyte-derived macrophages (MoMΦ). Notably, the size of the AM pool correlated with recovery or death, while AM loss and functionality were restored in patients that recovered. These data therefore suggest that local and systemic myeloid cell dysregulation is a driver of COVID-19 severity and that modulation of AM numbers and functionality in the lung may be a viable therapeutic strategy for the treatment of critical lung inflammatory illnesses.

Secondary lung infection by inhaled Staphylococcus aureus (SA) is a common and lethal event in individuals infected with influenza A virus (IAV). It is unclear how IAV disrupts host defense to promote SA infection in lung alveoli, where fatal lung injury occurs. We addressed this issue using the first real-time determinations of alveolar responses to IAV in live, intact, perfused lungs. Our findings show IAV infection blocked defensive alveolar wall liquid (AWL) secretion and induced airspace liquid absorption, thereby reversing normal alveolar liquid dynamics and inhibiting alveolar clearance of inhaled bacteria. Loss of AWL secretion resulted from dephosphorylation, hence inhibition of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) ion channel in alveolar epithelium, and airspace liquid absorption was caused by alveolar epithelial stimulation of the epithelial Na+ channel (ENaC). Loss of AWL secretion promoted alveolar stabilization by SA and alveolar damage by the secreted SA toxin, alpha hemolysin, but rescue of AWL secretion protected against fatal SA-induced lung injury in IAV-infected mice. These findings reveal a central role for AWL secretion in alveolar defense against inhaled bacteria and identify AWL inhibition as a critical mechanism of IAV lung pathogenesis. AWL rescue may represent a new therapeutic approach for IAV-SA coinfection.

Lung infection is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide. Even with appropriate antibiotic and antiviral treatment, mortality in hospitalized patients often exceeds 10%, highlighting the need for the development of new therapeutic strategies. Of late, cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) is – in addition to its well-established roles in the lung airway and extrapulmonary organs – increasingly recognized as a key regulator of alveolar homeostasis and defense. In the alveolar epithelium, CFTR mediates alveolar fluid secretion and liquid homeostasis; in the microvascular endothelium, CFTR maintains vascular barrier function. CFTR also contributes to alveolar immunity. Yet, in lung infection, diverse molecular mechanisms reduce CFTR abundance and otherwise impair its function, promoting alveolar inflammation, edema, and cell death. Preservation or restoration of CFTR function by CFTR modulator drugs thus presents a promising avenue to combat lung infection in a pathogen-independent manner.