Abstract White matter bundle segmentation using diffusion MRI fiber tractography has become the method of choice to identify white matter fiber pathways in vivo in human brains. However, like other analyses of complex data, there is considerable variability in segmentation protocols and techniques. This can result in different reconstructions of the same intended white matter pathways, which directly affects tractography results, quantification, and interpretation. In this study, we aim to evaluate and quantify the variability that arises from different protocols for bundle segmentation. Through an open call to users of fiber tractography, including anatomists, clinicians, and algorithm developers, 42 independent teams were given processed sets of human whole-brain streamlines and asked to segment 14 white matter fascicles on six subjects. In total, we received 57 different bundle segmentation protocols, which enabled detailed volume-based and streamline-based analyses of agreement and disagreement among protocols for each fiber pathway. Results show that even when given the exact same sets of underlying streamlines, the variability across protocols for bundle segmentation is greater than all other sources of variability in the virtual dissection process, including variability within protocols and variability across subjects. In order to foster the use of tractography bundle dissection in routine clinical settings, and as a fundamental analytical tool, future endeavors must aim to resolve and reduce this heterogeneity. Although external validation is needed to verify the anatomical accuracy of bundle dissections, reducing heterogeneity is a step towards reproducible research and may be achieved through the use of standard nomenclature and definitions of white matter bundles and well-chosen constraints and decisions in the dissection process.

A bstract Multimodal magnetic resonance imaging (MRI) has accelerated human neuroscience by fostering the analysis of brain structure, function, and connectivity across multiple scales and in living brains. The richness and complexity of multimodal neuroimaging, however, demands processing methods to integrate information across modalities and different spatial scales. Here, we present micapipe , an open processing pipeline for BIDS-conform multimodal MRI datasets. micapipe can generate i) structural connectomes derived from diffusion tractography, ii) functional connectomes derived from resting-state signal correlations, iii) geodesic distance matrices that quantify cortico-cortical proximity, and iv) microstructural profile covariance matrices that assess inter-regional similarity in cortical myelin proxies. These matrices are routinely generated across established 18 cortical parcellations (100-1000 parcels), in addition to subcortical and cerebellar parcellations. Results are represented on three different surface spaces (native, conte69, fsaverage5), and outputs are BIDS-conform. Processed outputs can be quality controlled at the individual and group level. micapipe was tested on several datasets and is available at https://github.com/MICA-MNI/micapipe , documented at https://micapipe.readthedocs.io/ , and containerized as a BIDS App http://bids-apps.neuroimaging.io/apps/ . We hope that micapipe will foster robust and integrative studies of human brain microstructure, morphology, and connectivity.

SUMMARY Epilepsy is increasingly conceptualized as a network disorder. In this cross-sectional mega-analysis, we integrated neuroimaging and connectome analysis to identify network associations with atrophy patterns in 1,021 adults with epilepsy compared to 1,564 healthy controls from 19 international sites. In temporal lobe epilepsy, areas of atrophy co-localized with highly interconnected cortical hub regions, whereas idiopathic generalized epilepsy showed preferential subcortical hub involvement. These morphological abnormalities were anchored to the connectivity profiles of distinct disease epicenters, pointing to temporo-limbic cortices in temporal lobe epilepsy and fronto-central cortices in idiopathic generalized epilepsy. Indices of progressive atrophy further revealed a strong influence of connectome architecture on disease progression in temporal lobe, but not idiopathic generalized, epilepsy. Our findings were reproduced across individual sites and single patients, and were robust across different analytical methods. Through worldwide collaboration in ENIGMA-Epilepsy, we provided novel insights into the macroscale features that shape the pathophysiology of common epilepsies.

When we intensively train a timing skill, such as learning to play the piano, we do not only produce brain changes associated with task-specific learning, but also improve the performance on other temporal behaviors that depend on these tuned neural resources. Since the neural basis of time learning and generalization are still unknown, we measured the changes in neural activity associated with the transfer of learning from perceptual to motor timing. We found that intense training in an interval discrimination task increased the acuity of time perception in a group of subjects that also showed learning transfer, expressed as a reduction in tapping variability during an internally-driven periodic motor task. However, we also found subjects with no learning and generalization effects, and a third group with no signs of learning but with practice-based decreases in temporal variability in the motor task. Notably, these heterogeneous populations of subjects shared a common increase of activity in the medial premotor areas and the putamen in the post-with respect to the pre-training session of the tapping task. These findings support the idea that the core timing network is constantly refining its ability to time behaviors in different contexts and that practice is critical for keeping the neural clock attuned and properly functioning.

Abstract Dogs can interpret emotional human faces (especially the ones expressing happiness), yet the cerebral correlates of this process are unknown. Using functional magnetic resonance imaging (fMRI) we studied eight awake and unrestrained dogs. In Experiment 1 dogs observed happy and neutral human faces, and found increased brain activity when viewing happy human faces in temporal cortex and caudate. In Experiment 2 the dogs were presented with human faces expressing happiness, anger, fear, or sadness. Using the resulting cluster from Experiment 1 we trained a linear support vector machine classifier to discriminate between pairs of emotions and found that it could only discriminate between happiness and the other emotions. Finally, evaluation of the whole-brain fMRI time courses through a similar classifier allowed us to predict the emotion being observed by the dogs. Our results show that human emotions are specifically represented in dogs’ brains, highlighting their importance for inter-species communication.

Abstract We determined the intersubject association between rhythmic entrainment abilities of human subjects during a synchronization continuation tapping task (SCT) and the macro and microstructural properties of their superficial (SWM) and deep (dWM) white matter. Diffusion-weighted images were obtained from 32 subjects who also performed the SCT with auditory or visual metronomes and five tempos ranging from 550 to 950 ms. We developed a method to determine the fiber density of U-fibers running tangentially to the cortex. Notably, the right audiomotor system showed individual differences in the density of U-fibers that were correlated with the degree of predictive entrainment across subjects. These correlations were selective for the synchronization epoch with auditory metronomes and were specific for tempos around 1.5 Hz. In addition, there was a significant association between predictive rhythmic entrainment and the density and bundle diameter of the corpus callosum (CC), forming a chronotopic map where behavioural correlations of short and long intervals were found with the anterior and posterior portions of the CC. Finally, the fiber bundle cross-section of the arcuate fasciculus, the CC, and the Superior Longitudinal Fasciculus showed a significant correlation with the mean asynchronies of the auditory SCT. These findings suggest that the structural properties of the SWM and dWM in the audiomotor system support the predictive abilities of subjects during rhythmic tapping, where the density of cortical U-fibers are linked to the preferred tapping tempo, and the bundle properties of CC define an interval selective topography that has an anterior posterior gradient.

A bstract Temporal lobe epilepsy (TLE), a common drug-resistant epilepsy in adults, is primarily a limbic network disorder associated with predominant unilateral hippocampal pathology. Structural MRI has provided an in vivo window into whole-brain grey matter pathology in TLE relative to controls, by either mapping (i) atypical inter-hemispheric asymmetry or (ii) regional atrophy. However, similarities and differences of both atypical asymmetry and regional atrophy measures have not been systematically investigated. Here, we addressed this gap using the multi-site ENIGMA-Epilepsy dataset comprising MRI brain morphological measures in 732 TLE patients and 1,418 healthy controls. We compared spatial distributions of grey matter asymmetry and atrophy in TLE, contextualized their topographies relative to spatial gradients in cortical microstructure and functional connectivity, and examined clinical associations using machine learning. We identified a marked divergence in the spatial distribution of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy mapping. The former revealed a temporo-limbic disease signature while the latter showed diffuse and bilateral patterns. Our findings were robust across individual sites and patients. Cortical atrophy was significantly correlated with disease duration and age at seizure onset, while degrees of asymmetry did not show a significant relationship to these clinical variables. Our findings highlight that the mapping of atypical inter-hemispheric asymmetry and regional atrophy tap into two complementary aspects of TLE-related pathology, with the former revealing primary substrates in ipsilateral limbic circuits and the latter capturing bilateral disease effects. These findings refine our notion of the neuropathology of TLE and may inform future discovery and validation of complementary MRI biomarkers in TLE.

Abstract Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging (DW-MRI) is a non-invasive technique that is sensitive to microstructural geometry in neural tissue and is useful for the detection of neuropathology in research and clinical settings. Tensor valued diffusion encoding schemes (b-tensor) have been developed to enrich the microstructural data that can be obtained through DW-MRI. These advanced methods have proven to be more specific to microstructural properties than conventional DW-MRI acquisitions. Additionally, machine learning methods are particularly useful for the study of multidimensional data sets. In this work, we have tested the reach of b-tensor encoding data analyses with machine learning in different histopathological scenarios. We achieved this in three steps: 1) We induced different forms of white matter damage in rodent optic nerves. 2) We obtained ex-vivo DW-MRI with b-tensor encoding schemes and calculated quantitative metrics using Q-space Trajectory Imaging. 3) We used a machine learning model to identify the main contributing features and built a voxel-wise probabilistic classification map of histological damage. Our results show that this model is sensitive to characteristics of microstructural damage. In conclusion, b-tensor encoded DW-MRI analyzed with machine learning methods, have the potential to be further developed for the detection of histopathology and neurodegeneration.

Abstract We describe a pericapillary organ in the rat forebrain and cerebellar cortex. It consists of series of tripartite synapses enveloped by astrocytic endfeet linked to the capillary wall by synaptic extensions. Reciprocal specializations of the pericyte-capillary blood vessel with such specialized synapses suggests a mechanoreceptor role. In Golgi impregnated and 3D reconstructions of cerebral cortex and thalamus, series of tripartite synapses appear sequentially ordered in a tributary dendrite paralleled by synaptic outgrowths termed here golf club-like extensions apposed to a longitudinal crest from the capillary basal lamina. To facilitate identification of principal cell dendrites and arriving axons to these putative mechanosensory structures, we utilized the cerebellar cortex since it has a well known organization and observed that afferent fibers and interneurons display interactions with the capillary wall. Afferent mossy fiber rosettes and ascending granule cell axons and dendrites define pericapillary on passage interactions surrounded by endfeet. The ability of such structures to modulate synaptic transmission is supported by the presence of mRNA of the mechanosensitive channel Piezo 1 in the mossy fiber rosettes, pyramidal isocortical and thalamic neurons. This suggests that ascending impulses to the cerebellar and cortical targets are presynaptically modulated by the reciprocal interaction with the mechanosensory pericapillary organ.

Abstract Septo-hippocampal pathway is crucial for physiological functions and is involved in epilepsy. Its clinical monitoring during epileptogenesis is complicated. We aim to evaluate tissue changes after lesioning the medial septum of normal rats and assess how the depletion of specific neuronal populations alters the animals’ behavior and susceptibility to establishing a pilocarpine-induced status epilepticus . A total of 64 young-adult male Sprague-Dawley rats were injected into the medial septum with vehicle or saporins (GAT1 or 192-IgG for GABAergic or cholinergic depletion, respectively; n=16 per group). Thirty-two animals were used for diffusion tensor imaging (DTI); they were scanned before surgery and 14 and 49 days post-injection. Fractional anisotropy and apparent diffusion coefficient were evaluated in the fimbria, dorsal hippocampus, ventral hippocampus, dorso-medial thalamus and amygdala. Between scans 2 and 3, animals were submitted to the elevated plus-maze, open-field test, rotarod test, Y-maze and water-maze. Timm, toluidine and Nissl staining were used to analyze tissue alterations. Twenty-four different animals received pilocarpine to evaluate the latency and severity of the status epilepticus two weeks after surgery. Eight animals were only used to evaluate the extent of neuronal damage inflicted on the medial septum one week after the molecular surgery. Progressive changes in DTI parameters in both the white and gray matter structures of the four evaluated groups were observed. Behaviorally, the GAT1-saporin injection impacted spatial memory formation, while 192-IgG-saporin triggered anxiety-like behaviors. Histologically, the GABAergic toxin also induced aberrant mossy fiber sprouting, tissue damage and neuronal death. Regarding the pilocarpine-induced status epilepticus , this agent provoked an increased mortality rate. Selective septo-hippocampal modulation impacts the integrity of limbic regions crucial for certain behavioral skills and could represent a precursor for epilepsy development. Significance statement The medial septum is believed to be involved in epilepsy. However, whether and how defects in the integrity of each neuronal subpopulation conforming this structure affect gray and white matter structures remains unclear. Here we examine whether the injection of vehicle or partially-selective saporins into medial septum of normal rats play a role in the integrity of specific brain regions relevant to memory formation, anxiety-like behaviors, and susceptibility to status epilepticus induction and survival. We find that lesioning the medial septum GABAergic or cholinergic neurons can represent a precursor for behavioral deficits or epilepsy development. Therefore, these results strongly support the idea that modulation of medial septum can be a potential target to improve cognition or reduce seizure frequency.