ABSTRACT The dopamine (DA) system, particularly D1-like DA receptors (D1DR), declines across the adult life. The functional consequences of reduced D1DR has been hypothesized to vary across life periods, but the precise timing of these periods is unknown. To examine distinct phases in age-related D1DR reductions, we studied 180 healthy adults (90 females, 20-80 years), who underwent D1DR PET assessment using [ 11 C]SCH23390. A bi-phasic pattern of age-related D1DR differences was revealed, with an inflection point at approximately 40 years of age. Notably, D1DR levels before and after the inflection showed opposing relations to neurocognitive functions, in concordance with distinct consequences of D1DR differences during development and in old age. Furthermore, D1DR reductions in later life were linked to age-related cerebrovascular consequences. These results support a distinction between D1DR reductions in early adulthood from those later in life, and suggest less dramatic and more malleable DA losses in aging than previously suggested.

The hippocampus is a complex structure critically involved in numerous behavior-regulating systems. In young adults, multiple overlapping spatial modes along its longitudinal and transverse axes describe the organization of its functional integration with neocortex, extending the traditional framework emphasizing functional differences between sharply segregated hippocampal subregions. Yet, it remains unknown whether these modes (i.e., gradients) persist across the adult human lifespan, and relate to memory and molecular markers associated with brain function and cognition. In two independent samples, we demonstrate that the principal anteroposterior and second-order, mid-to-anterior/posterior hippocampal modes of neocortical functional connectivity, representing distinct dimensions of macroscale cortical organization, manifest across the adult lifespan. Specifically, individual differences in topography of the second-order gradient predicted episodic memory and mirrored dopamine D1 receptor distribution, capturing shared functional and molecular organization. Older age was associated with less distinct transitions along gradients (i.e., increased functional homogeneity). Importantly, a youth-like gradient profile predicted preserved episodic memory, emphasizing age-related gradient dedifferentiation as a marker of cognitive decline. Our results underscore a critical role of mapping multidimensional hippocampal organization in understanding the neural circuits that support memory across the adult lifespan.

Abstract Decades of research on functional brain mapping have highlighted the importance of understanding the functional organization of the cerebral cortex. Recent advances have revealed a gradient of functional organization spanning from primary sensory to transmodal cortices. This gradient-like axis of connectivity has been hypothesized to be aligned with regional differences in the density of neuromodulatory receptors. Recent work in non-human primates supports this notion, revealing a gradient of dopamine D1-like receptor (D1DR) density along the cortical hierarchy. Given the importance of dopaminergic modulation for synaptic activity and neural gain, we tested whether D1DRs shares the same organizational principles as brain function in humans, and whether inter-regional relationships in D1 expression modulate functional crosstalk. Using the world’s largest combined dopamine D1DR-PET and MRI database, we provided empirical support for the first time in humans that the landscape of D1DR availability follows a unimodal-transmodal cortical hierarchy, with greater D1DR expression in associative cortical regions. We found an organization of inter-regional D1DR co-expression spanning unimodal to transmodal brain regions, expressing a high spatial correspondence to the principal macroscale gradient of functional connectivity. Critically, we found that individual differences in D1DR density between unimodal and transmodal regions was associated with greater differentiation of default-mode and somatosensory networks. Finally, inter-regional D1DR co-expression was found to modulate couplings within, but not between, functional networks. Together, our results show that D1DR co-expression provides a biomolecular layer to the functional organization of the brain. Significance Statement We found a high correspondence between the organization of the most abundantly expressed dopamine receptor subtype and a macroscale unimodal-to-transmodal functional gradient. Differences in D1 density between unimodal and transmodal regions were related to the shape of the functional gradient, contributing to greater differentiation of somatomotor and default mode networks. Finally, we observed that the covariance structure of dopamine D1 receptors is associated with the strength of connectivity within functional networks. The discovery of a dopaminergic layer of brain organization represents a crucial first step towards an understanding of how dopamine, with close ties to behavior and neuropsychiatric conditions, potentially contribute to the emergence of functional brain organization.

Abstract Structural decline of the hippocampus occurs in heterogeneous patterns across its spatial extent, and is an important determinant of episodic memory dysfunction in aging. However, evidence indicate that the anatomical landmark uncal apex, used to demarcate anterior and posterior hippocampal subregions, changes position as the hippocampus atrophies. This emphasizes a risk of misclassifying gray matter into the incorrect subregion when using standard demarcation methods, contributing to over- and underestimation of age effects on anterior and posterior hippocampal volume. Yet, it remains unexplored whether inter-individual differences in uncal apex position predict episodic memory performance in itself. Here, we manually identified the uncal apex in anatomical MRI data from a healthy adult-lifespan sample (n=180; 20-79 years), assessed age differences in its position, and associations with word recollection performance. Increasing age was linked to a more anteriorly located uncal apex (retracting ∼0.041 mm/year). Importantly, a more anterior uncal apex position was linked to lower memory performance. Whereas anterior hippocampal volume remained stable with increasing age, posterior volume displayed non-linear decline with an infliction point at approximately 45 years. Neither anterior nor posterior hippocampal volumes predicted memory performance, but the ratio of posterior to anterior volume showed a significant association with memory when taking the position of the uncal apex into account. These results indicate that uncal apex position may provide an estimate of hippocampal integrity sensitive to inter-individual differences in memory, independent of limitations associated with different segmentation methods.

Abstract Age-related alterations in cortico-striatal function have been highlighted as an important determinant of declines in flexible, higher-order, cognition in older age. However, the mechanisms underlying such alterations remain poorly understood. Computational accounts propose age-related dopaminergic decreases to impoverish neural gain control, possibly contributing to reduced specificity of cortico-striatal circuits, that are modulated by dopamine, in older age. Using multi-modal neuroimaging data (fMRI, PET) from a large lifespan cohort ( n = 180), we assessed the relationship between dopamine D1-like receptors (D1DRs) and cortico-striatal function during rest and an n-back working memory task. The results revealed gradual age-related decreases in the specificity of functional coupling between the centrolateral caudate and cortical association networks during both rest and working memory, which in turn was associated with poorer short and long-term memory performance with older age. Critically, reduced D1DR availability in the caudate and the prefrontal cortex predicted less differentiated caudate-cortical coupling across the lifespan, in part accounting for the age-related declines observed on this metric. These findings provide novel empirical evidence for a key role of dopamine in maintaining functional specialization of cortico-striatal circuits as individuals age, aligning with computational models that propose deficient catecholaminergic neuromodulation to underpin age-related dedifferentiation of brain function.