Sequence variants, including the ε4 allele of apolipoprotein E, have been associated with the risk of the common late-onset form of Alzheimer's disease. Few rare variants affecting the risk of late-onset Alzheimer's disease have been found.

OBJECTIVES: To examine the frequency distributions and interrater reliability of individual items of the interRAI Acute Care instrument. DESIGN: Observational study of a representative sample of older inpatients; duplicate assessments conducted on a subsample by independent assessors to examine interrater reliability. SETTING: Acute medical, acute geriatric and orthopedic units in 13 hospitals in nine countries. PARTICIPANTS: Five hundred thirty‐three patients aged 70 and older (mean age 82.4, range 70–102) with an anticipated stay of 48 hours or longer of whom 161 received duplicate assessments. MEASUREMENTS: Sixty‐two clinical items across 11 domains. Premorbid (3‐day observation period before onset of the acute illness) and admission (the first 24 hours of hospital stay) assessments were conducted. RESULTS: The frequency of deficits exceeded 30% for most items, ranging from 1% for physically abusive behavior to 86% for the need for support in activities of daily living after discharge. Common deficits were in cognitive skills for daily decision‐making (38% premorbid, 54% at admission), personal hygiene (37%, 65%), and walking (39%, 71%). Interrater reliability was substantial in the premorbid period (average κ=0.61) and admission period (average κ=0.66). Of the 69 items tested, less than moderate agreement (κ<0.4) was recorded for six (9%), moderate agreement (κ=0.41–0.6) for 14 (20%), substantial agreement (κ=0.61–0.8) for 40 (58%), and almost perfect agreement (κ>0.8) for nine (13%). CONCLUSION: Initial assessment of the psychometric properties of the interRAI Acute Care instrument provided evidence that item selection and interrater reliability are appropriate for clinical application. Further studies are required to examine the validity of embedded scales, diagnostic algorithms, and clinical protocols.

ContextCriteria for potentially inappropriate medication use among elderly patients have been used in the past decade in large US epidemiological surveys to identify populations at risk and specifically target risk-management strategies. In contrast, in Europe little information is available about potentially inappropriate medication use and is based on small studies with uncertain generalizability.ObjectiveTo estimate the prevalence and associated factors of potentially inappropriate medication use among elderly home care patients in European countries.Design, Setting, and ParticipantsRetrospective cross-sectional study of 2707 elderly patients receiving home care (mean [SD] age, 82.2 [ 7.2] years) representatively enrolled in metropolitan areas of the Czech Republic, Denmark, Finland, Iceland, Italy, the Netherlands, Norway, and the United Kingdom. Patients were prospectively assessed between September 2001 and January 2002 using the Minimum Data Set in Home Care instrument.Main Outcome MeasuresPrevalence of potentially inappropriate medication use was documented using all expert panels criteria for community-living elderly persons (Beers and McLeod). Patient-related characteristics independently associated with inappropriate medication use were identified with a multiple logistic regression model.ResultsCombining all 3 sets of criteria, we found that 19.8% of patients in the total sample used at least 1 inappropriate medication; using older 1997 criteria it was 9.8% to 10.9%. Substantial differences were documented between Eastern Europe (41.1% in the Czech Republic) and Western Europe (mean 15.8%, ranging from 5.8% in Denmark to 26.5% in Italy). Potentially inappropriate medication use was associated with patient's poor economic situation (adjusted relative risk [RR], 1.96; 95% confidence interval [CI], 1.58-2.36), polypharmacy (RR, 1.91; 95% CI, 1.62- 2.22), anxiolytic drug use (RR, 1.82; 95% CI, 1.51-2.15), and depression (RR, 1.29; 95% CI, 1.06-1.55). Negatively associated factors were age 85 years and older (RR, 0.78; 95% CI, 0.65-0.92) and living alone (RR, 0.76; 95% CI, 0.64-0.89). The odds of potentially inappropriate medication use significantly increased with the number of associated factors (P<.001).ConclusionsSubstantial differences in potentially inappropriate medication use exist between European countries and might be a consequence of different regulatory measures, clinical practices, or inequalities in socioeconomic background. Since financial resources and selected patient-related characteristics are associated with such prescribing, specific educational strategies and regulations should reflect these factors to improve prescribing quality in elderly individuals in Europe.

Late-onset Alzheimer’s disease is a prevalent age-related polygenic disease that accounts for 50–70% of dementia cases. Currently, only a fraction of the genetic variants underlying Alzheimer’s disease have been identified. Here we show that increased sample sizes allowed identification of seven previously unidentified genetic loci contributing to Alzheimer’s disease. This study highlights microglia, immune cells and protein catabolism as relevant to late-onset Alzheimer’s disease, while identifying and prioritizing previously unidentified genes of potential interest. We anticipate that these results can be included in larger meta-analyses of Alzheimer’s disease to identify further genetic variants that contribute to Alzheimer’s pathology. A genome-wide association study performed in 1,126,563 individuals identifies seven new loci associated with Alzheimer’s disease and implicates microglia and immune cells in late-onset disease.

In anticipation of the sequencing of the human genome and description of the human proteome, the Age, Gene/Environment Susceptibility–Reykjavik Study (AGES–Reykjavik) was initiated in 2002. AGES–Reykjavik was designed to examine risk factors, including genetic susceptibility and gene/environment interaction, in relation to disease and disability in old age. The study is multidisciplinary, providing detailed phenotypes related to the cardiovascular, neurocognitive (including sensory), and musculoskeletal systems, and to body composition and metabolic regulation. Relevant quantitative traits, subclinical indicators of disease, and medical diagnoses are identified by using biomarkers, imaging, and other physiologic indicators. The AGES–Reykjavik sample is drawn from an established population-based cohort, the Reykjavik Study. This cohort of men and women born between 1907 and 1935 has been followed in Iceland since 1967 by the Icelandic Heart Association. The AGES–Reykjavik cohort, with cardiovascular risk factor assessments earlier in life and detailed late-life phenotypes of quantitative traits, will create a comprehensive study of aging nested in a relatively genetically homogeneous older population. This approach should facilitate identification of genetic factors that contribute to healthy aging as well as the chronic conditions common in old age.

Journal Article Causes and Correlates of Recurrent Falls in Ambulatory Frail Elderly Get access Lewis A. Lipsitz, Lewis A. Lipsitz Hebrew Rehabilitation Center for Aged, Department of Medicine of Beth Israel Hospital, Boston, and Division on Aging, Harvard Medical School Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Palmi V. Jonsson, Palmi V. Jonsson Hebrew Rehabilitation Center for Aged, Department of Medicine of Beth Israel Hospital, Boston, and Division on Aging, Harvard Medical School Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Margaret M. Kelley, Margaret M. Kelley Hebrew Rehabilitation Center for Aged, Department of Medicine of Beth Israel Hospital, Boston, and Division on Aging, Harvard Medical School Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Julia S. Koestner Julia S. Koestner Hebrew Rehabilitation Center for Aged, Department of Medicine of Beth Israel Hospital, Boston, and Division on Aging, Harvard Medical School Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Journal of Gerontology, Volume 46, Issue 4, July 1991, Pages M114–M122, https://doi.org/10.1093/geronj/46.4.M114 Published: 01 July 1991 Article history Received: 22 September 1990 Accepted: 31 October 1990 Published: 01 July 1991

Mutations in the glucocerebrosidase gene (GBA), which cause Gaucher disease, are also potent risk factors for Parkinson’s disease. We examined whether a genetic burden of variants in other lysosomal storage disorder genes is more broadly associated with Parkinson’s disease susceptibility. The sequence kernel association test was used to interrogate variant burden among 54 lysosomal storage disorder genes, leveraging whole exome sequencing data from 1156 Parkinson’s disease cases and 1679 control subjects. We discovered a significant burden of rare, likely damaging lysosomal storage disorder gene variants in association with Parkinson’s disease risk. The association signal was robust to the exclusion of GBA, and consistent results were obtained in two independent replication cohorts, including 436 cases and 169 controls with whole exome sequencing and an additional 6713 cases and 5964 controls with exome-wide genotyping. In secondary analyses designed to highlight the specific genes driving the aggregate signal, we confirmed associations at the GBA and SMPD1 loci and newly implicate CTSD, SLC17A5, and ASAH1 as candidate Parkinson’s disease susceptibility genes. In our discovery cohort, the majority of Parkinson’s disease cases (56%) have at least one putative damaging variant in a lysosomal storage disorder gene, and 21% carry multiple alleles. Our results highlight several promising new susceptibility loci and reinforce the importance of lysosomal mechanisms in Parkinson’s disease pathogenesis. We suggest that multiple genetic hits may act in combination to degrade lysosomal function, enhancing Parkinson’s disease susceptibility.

Significance Understanding loci nominated by genome-wide association studies (GWASs) is challenging. Here, we show, using the specific example of Parkinson disease, that identification of protein–protein interactions can help determine the most likely candidate for several GWAS loci. This result illustrates a significant general principle that will likely apply across multiple diseases.

Detailed knowledge of how diversity in the sequence of the human genome affects phenotypic diversity depends on a comprehensive and reliable characterization of both sequences and phenotypic variation. Over the past decade, insights into this relationship have been obtained from whole-exome sequencing or whole-genome sequencing of large cohorts with rich phenotypic data1,2. Here we describe the analysis of whole-genome sequencing of 150,119 individuals from the UK Biobank3. This constitutes a set of high-quality variants, including 585,040,410 single-nucleotide polymorphisms, representing 7.0% of all possible human single-nucleotide polymorphisms, and 58,707,036 indels. This large set of variants allows us to characterize selection based on sequence variation within a population through a depletion rank score of windows along the genome. Depletion rank analysis shows that coding exons represent a small fraction of regions in the genome subject to strong sequence conservation. We define three cohorts within the UK Biobank: a large British Irish cohort, a smaller African cohort and a South Asian cohort. A haplotype reference panel is provided that allows reliable imputation of most variants carried by three or more sequenced individuals. We identified 895,055 structural variants and 2,536,688 microsatellites, groups of variants typically excluded from large-scale whole-genome sequencing studies. Using this formidable new resource, we provide several examples of trait associations for rare variants with large effects not found previously through studies based on whole-exome sequencing and/or imputation.