Summary

 Severe obesity is a rapidly growing global health threat. Although often attributed to unhealthy lifestyle choices or environmental factors, obesity is known to be heritable and highly polygenic; the majority of inherited susceptibility is related to the cumulative effect of many common DNA variants. Here we derive and validate a new polygenic predictor comprised of 2.1 million common variants to quantify this susceptibility and test this predictor in more than 300,000 individuals ranging from middle age to birth. Among middle-aged adults, we observe a 13-kg gradient in weight and a 25-fold gradient in risk of severe obesity across polygenic score deciles. In a longitudinal birth cohort, we note minimal differences in birthweight across score deciles, but a significant gradient emerged in early childhood and reached 12 kg by 18 years of age. This new approach to quantify inherited susceptibility to obesity affords new opportunities for clinical prevention and mechanistic assessment.

Recent guidelines endorse using history of menopause before age 40 years to refine atherosclerotic cardiovascular disease risk assessments among middle-aged women. Robust data on cardiovascular disease risk in this population are lacking.To examine the development of cardiovascular diseases and cardiovascular risk factors in women with natural and surgical menopause before age 40 years.Cohort study (UK Biobank), with adult residents of the United Kingdom recruited between 2006 and 2010. Of women who were 40 to 69 years old and postmenopausal at study enrollment, 144 260 were eligible for inclusion. Follow-up occurred through August 2016.Natural premature menopause (menopause before age 40 without oophorectomy) and surgical premature menopause (bilateral oophorectomy before age 40). Postmenopausal women without premature menopause served as the reference group.The primary outcome was a composite of incident coronary artery disease, heart failure, aortic stenosis, mitral regurgitation, atrial fibrillation, ischemic stroke, peripheral artery disease, and venous thromboembolism. Secondary outcomes included individual components of the primary outcome, incident hypertension, hyperlipidemia, and type 2 diabetes.Of 144 260 postmenopausal women included (mean [SD] age at enrollment, 59.9 [5.4] years), 4904 (3.4%) had natural premature menopause and 644 (0.4%) had surgical premature menopause. Participants were followed up for a median of 7 years (interquartile range, 6.3-7.7). The primary outcome occurred in 5415 women (3.9%) with no premature menopause (incidence, 5.70/1000 woman-years), 292 women (6.0%) with natural premature menopause (incidence, 8.78/1000 woman-years) (difference vs no premature menopause, +3.08/1000 woman-years [95% CI, 2.06-4.10]; P < .001), and 49 women (7.6%) with surgical premature menopause (incidence, 11.27/1000 woman-years) (difference vs no premature menopause, +5.57/1000 woman-years [95% CI, 2.41-8.73]; P < .001). For the primary outcome, natural and surgical premature menopause were associated with hazard ratios of 1.36 (95% CI, 1.19-1.56; P < .001) and 1.87 (95% CI, 1.36-2.58; P < .001), respectively, after adjustment for conventional cardiovascular disease risk factors and use of menopausal hormone therapy.Natural and surgical premature menopause (before age 40 years) were associated with a small but statistically significant increased risk for a composite of cardiovascular diseases among postmenopausal women. Further research is needed to understand the mechanisms underlying these associations.

Importance

 Observational studies have consistently proposed cardiovascular benefits associated with light alcohol consumption, while recent genetic analyses (ie, mendelian randomization studies) have suggested a possible causal link between alcohol intake and increased risk of cardiovascular disease. However, traditional approaches to genetic epidemiology assume a linear association and thus have not fully evaluated dose-response estimates of risk across different levels of alcohol intake. 

Objectives

 To assess the association of habitual alcohol intake with cardiovascular disease risk and to evaluate the direction and relative magnitude of cardiovascular risk associated with different amounts of alcohol consumption. 

Design, Setting, and Participants

 This cohort study used the UK Biobank (2006-2010, follow-up until 2016) to examine confounding in epidemiologic associations between alcohol intake and cardiovascular diseases. Using both traditional (ie, linear) and nonlinear mendelian randomization, potential associations between alcohol consumption and cardiovascular diseases (eg, hypertension and coronary artery disease) as well as corresponding association shapes were assessed. Data analysis was conducted from July 2019 to January 2022. 

Exposures

 Genetic predisposition to alcohol intake. 

Main Outcomes and Measures

 The association between alcohol consumption and cardiovascular diseases, including hypertension, coronary artery disease, myocardial infarction, stroke, heart failure, and atrial fibrillation. 

Results

 This study included 371 463 participants (mean [SD] age, 57.0 [7.9] years; 172 400 [46%] men), who consumed a mean (SD) 9.2 (10.6) standard drinks per week. Overall, 121 708 participants (33%) had hypertension. Light to moderate alcohol consumption was associated with healthier lifestyle factors, adjustment for which attenuated the cardioprotective epidemiologic associations with modest intake. In linear mendelian randomization analyses, a 1-SD increase in genetically predicted alcohol consumption was associated with 1.3-fold (95% CI, 1.2-1.4) higher risk of hypertension (P < .001) and 1.4-fold (95% CI, 1.1-1.8) higher risk of coronary artery disease (P = .006). Nonlinear mendelian randomization analyses suggested nonlinear associations between alcohol consumption and both hypertension and coronary artery disease: light alcohol intake was associated with minimal increases in cardiovascular risk, whereas heavier consumption was associated with exponential increases in risk of both clinical and subclinical cardiovascular disease. 

Conclusions and Relevance

 In this cohort study, adjustment for coincident, favorable lifestyle factors attenuated the observational benefits of modest alcohol intake. Genetic epidemiology suggested that alcohol consumption of all amounts was associated with increased cardiovascular risk, but marked risk differences exist across levels of intake, including those accepted by current national guidelines.

Abstract Dilated cardiomyopathy (DCM) is an important cause of heart failure and the leading indication for heart transplantation. Many rare genetic variants have been associated with DCM, but common variant studies of the disease have yielded few associated loci. As structural changes in the heart are a defining feature of DCM, we report a genome-wide association study of cardiac magnetic resonance imaging (MRI)-derived left ventricular measurements in 36,041 UK Biobank participants, with replication in 2184 participants from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. We identify 45 previously unreported loci associated with cardiac structure and function, many near well-established genes for Mendelian cardiomyopathies. A polygenic score of MRI-derived left ventricular end systolic volume strongly associates with incident DCM in the general population. Even among carriers of TTN truncating mutations, this polygenic score influences the size and function of the human heart. These results further implicate common genetic polymorphisms in the pathogenesis of DCM.