GK
Gabi Kastenmüller
Author with expertise in Advances in Metabolomics Research
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
10
(30% Open Access)
Cited by:
10
h-index:
23
/
i10-index:
39
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Network-based metabolite ratios for an improved functional characterization of genome-wide association study results

Jan Krumsiek et al.Apr 13, 2016
Abstract Genome-wide association studies (GWAS) with metabolite ratios as quantitative traits have successfully deepened our understanding of the complex relationship between genetic variants and metabolic phenotypes. Usually all ratio combinations are selected for association tests. However, with more metabolites being detectable, the quadratic increase of the ratio number becomes challenging from a statistical, computational and interpretational point-of-view. Therefore methods which select biologically meaningful ratios are required. We here present a network-based approach by selecting only closely connected metabolites in a given metabolic network. The feasibility of this approach was tested on in silico data derived from simulated reaction networks. Especially for small effect sizes, network-based metabolite ratios (NBRs) improved the metabolite-based prediction accuracy of genetically-influenced reactions compared to the ‘all ratios’ approach. Evaluating the NBR approach on published GWAS association results, we compared reported ‘all ratio’-SNP hits with results obtained by selecting only NBRs as candidates for association tests. Input networks for NBR selection were derived from public pathway databases or reconstructed from metabolomics data. NBR-candidates covered more than 80% of all significant ratio-SNP associations and we could replicate 7 out of 10 new associations predicted by the NBR approach. In this study we evaluated a network-based approach to select biologically meaningful metabolite ratios as quantitative traits in GWAS. Taking metabolic network information into account facilitated the analysis and the biochemical interpretation of metabolite-gene association results. For upcoming studies, for instance with case-control design, large-scale metabolomics data and small sample numbers, the analysis of all possible metabolite ratios is not feasible due to the correction for multiple testing. Here our NBR approach increases the statistical power and lowers computational demands, allowing for a better understanding of the complex interplay between individual phenotypes, genetics and metabolic profiles.
0
Citation5
0
Save
0

Genetic diagnosis of Mendelian disorders via RNA sequencing

Laura Kremer et al.Jul 29, 2016
Across a large variety of Mendelian disorders, ~50-75% of patients do not receive a genetic diagnosis by whole exome sequencing indicative of underlying disease-causing variants in non-coding regions. In contrast, whole genome sequencing facilitates the discovery of all genetic variants, but their sizeable number, coupled with a poor understanding of the non-coding genome, makes their prioritization challenging. Here, we demonstrate the power of transcriptome sequencing to provide a confirmed genetic diagnosis for 10% (5 of 48) of undiagnosed mitochondrial disease patients and identify strong candidate genes for patients remaining without diagnosis. We found a median of 1 aberrantly expressed gene, 5 aberrant splicing events, and 6 mono-allelically expressed rare variants in patient-derived fibroblasts and established disease-causing roles for each kind. Private exons often arose from sites that are weakly spliced in other individuals, providing an important clue for future variant prioritization. One such intronic exon-creating variant was found in three unrelated families in the complex I assembly factor TIMMDC1, which we consequently established as a novel disease-associated gene. In conclusion, our study expands the diagnostic tools for detecting non-exonic variants of Mendelian disorders and provides examples of intronic loss-of-function variants with pathological relevance.
0

Identifying differences in bile acid pathways for cholesterol clearance in Alzheimer’s disease using metabolic networks of human brain regions

Priyanka Baloni et al.Sep 26, 2019
Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia, with metabolic dysfunction seen years before the emergence of clinical symptoms. Increasing evidence suggests a role for primary and secondary bile acids, the end-product of cholesterol metabolism, influencing pathophysiology in AD. In this study, we analyzed transcriptomes from 2114 post-mortem brain samples from three independent cohorts and identified that the genes involved in alternative bile acid synthesis pathway was expressed in brain compared to the classical pathway. These results were supported by targeted metabolomic analysis of primary and secondary bile acids measured from post-mortem brain samples of 111 individuals. We reconstructed brain region-specific metabolic networks using data from three independent cohorts to assess the role of bile acid metabolism in AD pathophysiology. Our metabolic network analysis suggested that taurine transport, bile acid synthesis and cholesterol metabolism differed in AD and cognitively normal individuals. Using the brain transcriptional regulatory network, we identified putative transcription factors regulating these metabolic genes and influencing altered metabolism in AD. Intriguingly, we find bile acids from the brain metabolomics whose synthesis cannot be explained by enzymes we find in the brain, suggesting they may originate from an external source such as the gut microbiome. These findings motivate further research into bile acid metabolism and transport in AD to elucidate their possible connection to cognitive decline.
0

Genome-wide scan identifies novel genetic loci regulating salivary metabolite levels

Abhishek Nag et al.Jul 1, 2019
Saliva, as a biofluid, is inexpensive and non-invasive to obtain, and provides a vital tool to investigate oral health and its interaction with systemic health conditions. There is growing interest in salivary biomarkers for systemic diseases, notably cardiovascular disease. Whereas hundreds of genetic loci have been shown to be involved in the regulation of blood metabolites leading to unprecedented insights into the pathogenesis of complex human diseases, little is known about the impact of host genetics on salivary metabolites. Here we report the first genome-wide association study exploring 476 salivary metabolites in 1,419 subjects of European ancestry from the TwinsUK cohort (discovery phase). A total of 14 salivary metabolites were significantly associated (p<10−10) with genetic variants that mapped to 11 distinct loci, most of which replicated in the Study of Health in Pomerania (SHIP-2) cohort. Interestingly, while only a limited number of the loci that are known to regulate blood metabolites were also associated with salivary metabolites in our study, we identified several novel saliva-specific locus-metabolite associations, including associations for the AGMAT (with the metabolites 4-guanidinobutanoate and beta-guanidinopropanoate), ATP13A5 (with the metabolite creatinine) and DPYS (with the metabolites 3-ureidopropionate and 3-ureidoisobutyrate) loci. Our study suggests that there are biological pathways which are specific to the regulation of the salivary metabolome. In addition, some of our findings may have clinical relevance, such as the utility of the pyrimidine (uracil) degradation metabolites in predicting 5-fluorouracil toxicity and the role of the agmatine pathway metabolites as biomarkers of oral health.
0

MoDentify: a tool for phenotype-driven module identification in multilevel metabolomics networks

Kieu Trinh et al.Mar 2, 2018
Summary: Metabolomics is an established tool to gain insights into (patho)physiological outcomes. Associations of metabolism with such outcomes are expected to span functional modules, which are defined as sets of correlating metabolites that are coordinately regulated. Moreover, these associations occur at different scales, from entire pathways to only a few metabolites, which is an aspect that has not been addressed by previous methods. Here we present MoDentify, a freely available R package to identify regulated modules in metabolomics networks at different layers of resolution. Importantly, MoDentify shows higher statistical power than classical association analysis. Moreover, the package offers direct visualization of results as interactive networks in Cytoscape. We present an application example using a complex, multifluid metabolomics dataset. Owing to its generic character, the method is widely applicable to any dataset with a phenotype variable, a data matrix, and optional pathway annotations. Availability and Implementation: MoDentify is freely available from GitHub: https://github.com/krumsiek/MoDentify. The package vignette contains a detailed tutorial of the analysis workflow. Contact: jan.krumsiek@helmholtz-muenchen.de
0

A strategy to incorporate prior knowledge into correlation network cutoff selection

Elisa Benedetti et al.Oct 3, 2019
Correlation networks are commonly used to statistically extract biological interactions between omics markers. Network edge selection is typically based on the significance of the underlying correlation coefficients. A statistical cutoff, however, is not guaranteed to capture biological reality, and heavily depends on dataset properties such as sample size. We here propose an alternative, innovative approach to address the problem of network reconstruction. Specifically, we developed a cutoff selection algorithm that maximizes the agreement to a given ground truth. We first evaluate the approach on IgG glycomics data, for which the biochemical pathway is known and well-characterized. The optimal network outperforms networks obtained with statistical cutoffs and is robust with respect to sample size. Importantly, we can show that even in the case of incomplete or incorrect prior knowledge, the optimal network is close to the true optimum. We then demonstrate the generalizability of the approach on an untargeted metabolomics and a transcriptomics dataset from The Cancer Genome Atlas (TCGA). For the transcriptomics case, we demonstrate that the optimized network is superior to statistical networks in systematically retrieving interactions that were not included in the biological reference used for the optimization. Overall, this paper shows that using prior information for correlation network inference is superior to using regular statistical cutoffs, even if the prior information is incomplete or partially inaccurate.
0

Connecting genetic risk to disease endpoints through the human blood plasma proteome

Karsten Suhre et al.Nov 9, 2016
Genome-wide association studies (GWAS) with intermediate phenotypes, like changes in metabolite and protein levels, provide functional evidence for mapping disease associations and translating them into clinical applications. However, although hundreds of genetic risk variants have been associated with complex disorders, the underlying molecular pathways often remain elusive. Associations with intermediate traits across multiple chromosome locations are key in establishing functional links between GWAS-identified risk-variants and disease endpoints. Here, we describe a GWAS performed with a highly multiplexed aptamer-based affinity proteomics platform. We quantified associations between protein level changes and gene variants in a German cohort and replicated this GWAS in an Arab/Asian cohort. We identified many independent, SNP-protein associations, which represent novel, inter-chromosomal links, related to autoimmune disorders, Alzheimer's disease, cardiovascular disease, cancer, and many other disease endpoints. We integrated this information into a genome-proteome network, and created an interactive web-tool for interrogations. Our results provide a basis for new approaches to pharmaceutical and diagnostic applications.
0

Plasma proteomic associations with genetics and health in the UK Biobank

Benjamin Sun et al.Oct 4, 2023
The Pharma Proteomics Project is a precompetitive biopharmaceutical consortium characterizing the plasma proteomic profiles of 54,219 UK Biobank participants. Here we provide a detailed summary of this initiative, including technical and biological validations, insights into proteomic disease signatures, and prediction modelling for various demographic and health indicators. We present comprehensive protein quantitative trait locus (pQTL) mapping of 2,923 proteins that identifies 14,287 primary genetic associations, of which 81% are previously undescribed, alongside ancestry-specific pQTL mapping in non-European individuals. The study provides an updated characterization of the genetic architecture of the plasma proteome, contextualized with projected pQTL discovery rates as sample sizes and proteomic assay coverages increase over time. We offer extensive insights into trans pQTLs across multiple biological domains, highlight genetic influences on ligand–receptor interactions and pathway perturbations across a diverse collection of cytokines and complement networks, and illustrate long-range epistatic effects of ABO blood group and FUT2 secretor status on proteins with gastrointestinal tissue-enriched expression. We demonstrate the utility of these data for drug discovery by extending the genetic proxied effects of protein targets, such as PCSK9, on additional endpoints, and disentangle specific genes and proteins perturbed at loci associated with COVID-19 susceptibility. This public–private partnership provides the scientific community with an open-access proteomics resource of considerable breadth and depth to help to elucidate the biological mechanisms underlying proteo-genomic discoveries and accelerate the development of biomarkers, predictive models and therapeutics1.
0

Altered Bile Acid Profile in Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease: Relationship to Neuroimaging and CSF Biomarkers

Kwangsik Nho et al.Mar 18, 2018
Introduction: Bile acids (BAs) are the end products of cholesterol metabolism produced by human and gut microbiome co-metabolism. Recent evidence suggests gut microbiota influence pathological features of Alzheimers disease (AD) including neuroinflammation and amyloid-beta deposition. Method: Serum levels of 20 primary and secondary BA metabolites from the AD Neuroimaging Initiative (n=1562) were measured using targeted metabolomic profiling. We assessed the association of BAs with the A/T/N (Amyloid, Tau and Neurodegeneration) biomarkers for AD: CSF biomarkers, atrophy (MRI), and brain glucose metabolism ([18F]FDG-PET). Results: Of 23 BA and relevant calculated ratios, three BA signatures were associated with CSF Aβ1-42 (A) and three with CSF p-tau181 (T) (corrected p<0.05). Furthermore, three, twelve, and fourteen BA signatures were associated with CSF t-tau, glucose metabolism, and atrophy (N), respectively (corrected p<0.05). Conclusion: This is the first study to show serum-based BA metabolites are associated with A/T/N AD biomarkers, providing further support for a role of BA pathways in AD pathophysiology. Prospective clinical observations and validation in model systems are needed to assess causality and specific mechanisms underlying this association.