Abstract Hemispheric asymmetry is a cardinal feature of human brain organization. Altered brain asymmetry has also been linked to some cognitive and neuropsychiatric disorders. Here the ENIGMA consortium presents the largest ever analysis of cerebral cortical asymmetry and its variability across individuals. Cortical thickness and surface area were assessed in MRI scans of 17,141 healthy individuals from 99 datasets worldwide. Results revealed widespread asymmetries at both hemispheric and regional levels, with a generally thicker cortex but smaller surface area in the left hemisphere relative to the right. Regionally, asymmetries of cortical thickness and/or surface area were found in the inferior frontal gyrus, transverse temporal gyrus, parahippocampal gyrus, and entorhinal cortex. These regions are involved in lateralized functions, including language and visuospatial processing. In addition to population-level asymmetries, variability in brain asymmetry was related to sex, age, and brain size (indexed by intracranial volume). Interestingly, we did not find significant associations between asymmetries and handedness. Finally, with two independent pedigree datasets ( N = 1,443 and 1,113, respectively), we found several asymmetries showing modest but highly reliable heritability. The structural asymmetries identified, and their variabilities and heritability provide a reference resource for future studies on the genetic basis of brain asymmetry and altered laterality in cognitive, neurological, and psychiatric disorders. Significance Statement Left-right asymmetry is a key feature of the human brain's structure and function. It remains unclear which cortical regions are asymmetrical on average in the population, and how biological factors such as age, sex and genetic variation affect these asymmetries. Here we describe by far the largest ever study of cerebral cortical brain asymmetry, based on data from 17,141 participants. We found a global anterior-posterior 'torque' pattern in cortical thickness, together with various regional asymmetries at the population level, which have not been previously described, as well as effects of age, sex, and heritability estimates. From these data, we have created an on-line resource that will serve future studies of human brain anatomy in health and disease.

Abstract Only a small number of studies have assessed structural differences between the two hemispheres during childhood and adolescence. However, the existing findings lack consistency or are restricted to a particular brain region, a specific brain feature, or a relatively narrow age range. Here, we investigated associations between brain asymmetry and age as well as sex in one of the largest pediatric samples to date ( n = 4265), aged 1–18 years, scanned at 69 sites participating in the ENIGMA (Enhancing NeuroImaging Genetics through Meta‐Analysis) consortium. Our study revealed that significant brain asymmetries already exist in childhood, but their magnitude and direction depend on the brain region examined and the morphometric measurement used (cortical volume or thickness, regional surface area, or subcortical volume). With respect to effects of age, some asymmetries became weaker over time while others became stronger; sometimes they even reversed direction. With respect to sex differences, the total number of regions exhibiting significant asymmetries was larger in females than in males, while the total number of measurements indicating significant asymmetries was larger in males (as we obtained more than one measurement per cortical region). The magnitude of the significant asymmetries was also greater in males. However, effect sizes for both age effects and sex differences were small. Taken together, these findings suggest that cerebral asymmetries are an inherent organizational pattern of the brain that manifests early in life. Overall, brain asymmetry appears to be relatively stable throughout childhood and adolescence, with some differential effects in males and females.

Objective: Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder (ASD), and obsessive-compulsive disorder (OCD) are common neurodevelopmental disorders that frequently co-occur. We aimed to directly compare all three disorders. The ENIGMA consortium is ideally positioned to investigate structural brain alterations across these disorders. Methods: Structural T1-weighted whole-brain MRI of controls (n=5,827) and patients with ADHD (n=2,271), ASD (n=1,777), and OCD (n=2,323) from 151 cohorts worldwide were analyzed using standardized processing protocols. We examined subcortical volume, cortical thickness and surface area differences within a mega-analytical framework, pooling measures extracted from each cohort. Analyses were performed separately for children, adolescents, and adults using linear mixed-effects models adjusting for age, sex and site (and ICV for subcortical and surface area measures). Results: We found no shared alterations among all three disorders, while shared alterations between any two disorders did not survive multiple comparisons correction. Children with ADHD compared to those with OCD had smaller hippocampal volumes, possibly influenced by IQ. Children and adolescents with ADHD also had smaller ICV than controls and those with OCD or ASD. Adults with ASD showed thicker frontal cortices compared to adult controls and other clinical groups. No OCD-specific alterations across different age-groups and surface area alterations among all disorders in childhood and adulthood were observed. Conclusion: Our findings suggest robust but subtle alterations across different age-groups among ADHD, ASD, and OCD. ADHD-specific ICV and hippocampal alterations in children and adolescents, and ASD-specific cortical thickness alterations in the frontal cortex in adults support previous work emphasizing neurodevelopmental alterations in these disorders.

Importance: Microstructural alterations in cortico-subcortical connections are thought to be present in Obsessive Compulsive Disorder (OCD). However, prior studies have yielded inconsistent findings, perhaps because small sample sizes provided insufficient power to detect subtle abnormalities. Objective: To investigate microstructural white matter alterations and their relation to clinical features in the largest dataset of adult and pediatric OCD to date. Design, Setting, and Participants: In this cross-sectional case control magnetic resonance study, we investigated diffusion tensor imaging metrics from 700 adult patients and 645 adult controls, as well as 174 pediatric patients and 144 pediatric controls across 19 sites participating in the ENIGMA-OCD Working Group. Main Outcomes and Measures: We extracted measures of fractional anisotropy (FA) as main outcome, and mean diffusivity, radial diffusivity, and axial diffusivity as secondary outcomes for 25 white matter regions. We meta-analyzed patient control group differences (Cohens d) across sites, after adjusting for age and sex, and investigated associations with clinical characteristics. Results: Adult OCD patients showed significant FA reduction in the sagittal stratum (d=-0.21, z=-3.21, p=0.001) and posterior thalamic radiation (d=-0.26, z=-4.57, p<0.0001). In the sagittal stratum only, lower FA was associated with a younger age of onset (z=2.71, p=0.006), longer duration of illness (z=-2.086, p=0.036) and a higher percentage of medicated patients in the cohorts studied (z=-1.98, p=0.047). No significant association with symptom severity was found. Pediatric OCD patients did not show any detectable microstructural abnormalities compared to matched controls. Conclusions and Relevance: Microstructural alterations in projection and association fibers to posterior brain regions were found in adult OCD, and related to disease course and medication status. Such results are relevant to models positing deficits in connectivity as a crucial mechanism in OCD.

Although obsessive compulsive disorder (OCD) features maladaptive decision-making, previous research that examined economic decision-making in OCD has yielded inconsistent results. Here, we examined whether unmedicated adults with OCD ( n = 268) differ from healthy control subjects (HCSs; n = 256) on two measures of decision-making about potential rewards: (a) delay discounting, the tendency to prefer rewards sooner rather than later, even if the delayed reward is larger, and (b) risk tolerance, the willingness to gamble for uncertain rewards when the risk is known. Data were collected in Brazil, India, the Netherlands, South Africa, and the United States as part of the Global OCD study. After controlling for age, sex, education, socioeconomic status, IQ, and site, individuals with OCD did not differ from HCSs in either delay discounting or risk tolerance. However, patients with OCD who reported more anxiety and depression showed higher delay discounting, or a relative preference for immediate rewards.