Summary

 DNA damage repair (DDR) pathways modulate cancer risk, progression, and therapeutic response. We systematically analyzed somatic alterations to provide a comprehensive view of DDR deficiency across 33 cancer types. Mutations with accompanying loss of heterozygosity were observed in over 1/3 of DDR genes, including TP53 and BRCA1/2. Other prevalent alterations included epigenetic silencing of the direct repair genes EXO5, MGMT, and ALKBH3 in ∼20% of samples. Homologous recombination deficiency (HRD) was present at varying frequency in many cancer types, most notably ovarian cancer. However, in contrast to ovarian cancer, HRD was associated with worse outcomes in several other cancers. Protein structure-based analyses allowed us to predict functional consequences of rare, recurrent DDR mutations. A new machine-learning-based classifier developed from gene expression data allowed us to identify alterations that phenocopy deleterious TP53 mutations. These frequent DDR gene alterations in many human cancers have functional consequences that may determine cancer progression and guide therapy.

Aneuploidy, whole chromosome or chromosome arm imbalance, is a near-universal characteristic of human cancers. In 10,522 cancer genomes from The Cancer Genome Atlas, aneuploidy was correlated with TP53 mutation, somatic mutation rate, and expression of proliferation genes. Aneuploidy was anti-correlated with expression of immune signaling genes, due to decreased leukocyte infiltrates in high-aneuploidy samples. Chromosome arm-level alterations show cancer-specific patterns, including loss of chromosome arm 3p in squamous cancers. We applied genome engineering to delete 3p in lung cells, causing decreased proliferation rescued in part by chromosome 3 duplication. This study defines genomic and phenotypic correlates of cancer aneuploidy and provides an experimental approach to study chromosome arm aneuploidy.

We conducted the largest investigation of predisposition variants in cancer to date, discovering 853 pathogenic or likely pathogenic variants in 8% of 10,389 cases from 33 cancer types. Twenty-one genes showed single or cross-cancer associations, including novel associations of SDHA in melanoma and PALB2 in stomach adenocarcinoma. The 659 predisposition variants and 18 additional large deletions in tumor suppressors, including ATM, BRCA1, and NF1, showed low gene expression and frequent (43%) loss of heterozygosity or biallelic two-hit events. We also discovered 33 such variants in oncogenes, including missenses in MET, RET, and PTPN11 associated with high gene expression. We nominated 47 additional predisposition variants from prioritized VUSs supported by multiple evidences involving case-control frequency, loss of heterozygosity, expression effect, and co-localization with mutations and modified residues. Our integrative approach links rare predisposition variants to functional consequences, informing future guidelines of variant classification and germline genetic testing in cancer.

We analyzed molecular data on 2,579 tumors from The Cancer Genome Atlas (TCGA) of four gynecological types plus breast. Our aims were to identify shared and unique molecular features, clinically significant subtypes, and potential therapeutic targets. We found 61 somatic copy-number alterations (SCNAs) and 46 significantly mutated genes (SMGs). Eleven SCNAs and 11 SMGs had not been identified in previous TCGA studies of the individual tumor types. We found functionally significant estrogen receptor-regulated long non-coding RNAs (lncRNAs) and gene/lncRNA interaction networks. Pathway analysis identified subtypes with high leukocyte infiltration, raising potential implications for immunotherapy. Using 16 key molecular features, we identified five prognostic subtypes and developed a decision tree that classified patients into the subtypes based on just six features that are assessable in clinical laboratories.

This integrated, multiplatform PanCancer Atlas study co-mapped and identified distinguishing molecular features of squamous cell carcinomas (SCCs) from five sites associated with smoking and/or human papillomavirus (HPV). SCCs harbor 3q, 5p, and other recurrent chromosomal copy-number alterations (CNAs), DNA mutations, and/or aberrant methylation of genes and microRNAs, which are correlated with the expression of multi-gene programs linked to squamous cell stemness, epithelial-to-mesenchymal differentiation, growth, genomic integrity, oxidative damage, death, and inflammation. Low-CNA SCCs tended to be HPV(+) and display hypermethylation with repression of TET1 demethylase and FANCF, previously linked to predisposition to SCC, or harbor mutations affecting CASP8, RAS-MAPK pathways, chromatin modifiers, and immunoregulatory molecules. We uncovered hypomethylation of the alternative promoter that drives expression of the ΔNp63 oncogene and embedded miR944. Co-expression of immune checkpoint, T-regulatory, and Myeloid suppressor cells signatures may explain reduced efficacy of immune therapy. These findings support possibilities for molecular classification and therapeutic approaches.

We present a global atlas of 4,728 metagenomic samples from mass-transit systems in 60 cities over 3 years, representing the first systematic, worldwide catalog of the urban microbial ecosystem. This atlas provides an annotated, geospatial profile of microbial strains, functional characteristics, antimicrobial resistance (AMR) markers, and genetic elements, including 10,928 viruses, 1,302 bacteria, 2 archaea, and 838,532 CRISPR arrays not found in reference databases. We identified 4,246 known species of urban microorganisms and a consistent set of 31 species found in 97% of samples that were distinct from human commensal organisms. Profiles of AMR genes varied widely in type and density across cities. Cities showed distinct microbial taxonomic signatures that were driven by climate and geographic differences. These results constitute a high-resolution global metagenomic atlas that enables discovery of organisms and genes, highlights potential public health and forensic applications, and provides a culture-independent view of AMR burden in cities.

Summary To interrogate the factors driving therapy resistance in diffuse glioma, we collected and analyzed RNA and/or DNA sequencing data from temporally separated tumor pairs of 292 adult patients with IDH-wild-type or IDH-mutant glioma. Tumors recurred in distinct manners that were dependent on IDH mutation status and attributable to changes in histological feature composition, somatic alterations, and microenvironment interactions. Hypermutation and acquired CDKN2A deletions associated with an increase in proliferating stem-like malignant cells at recurrence in both glioma subtypes, reflecting active tumor growth. IDH-wild-type tumors were more invasive at recurrence, and their malignant cells exhibited increased expression of neuronal signaling programs that reflected a possible role for neuronal interactions in promoting glioma progression. Mesenchymal transition was associated with the presence of a specific myeloid cell state defined by unique ligand-receptor interactions with malignant cells. Collectively, our results uncover recurrence-associated changes that could be targetable to shape disease progression following initial diagnosis.

Abstract Motivation DNA methylation has been used to identify functional changes at transcriptional enhancers and other cis-regulatory modules (CRMs) in tumors and other disease tissues. Our R/Bioconductor package ELMER (Enhancer Linking by Methylation/Expression Relationships) provides a systematic approach that reconstructs altered gene regulatory networks (GRNs) by combining enhancer methylation and gene expression data derived from the same sample set. Results We present a completely revised version 2 of ELMER that provides numerous new features including an optional web-based interface and a new Supervised Analysis mode to use pre-defined sample groupings. We show that this approach can identify GRNs associated with many new Master Regulators including KLF5 in breast cancer. Availability ELMER v.2 is available as an R/Bioconductor package at http://bioconductor.org/packages/ELMER/

Abstract Background: The GDC (Genomic Data Commons) data portal provides users with data from cancer genomics studies. Recently, we developed the R/Bioconductor TCGAbiolinks package, which allows users to search, download and prepare cancer genomics data for integrative data analysis. The use of this package requires users to have advanced knowledge of R thus limiting the number of users. Results: To overcome this obstacle and improve the accessibility of the package by a wider range of users, we developed TCGAbiolinksGUI that uses shiny graphical user interface (GUI) available through the R/Bioconductor package. Conclusion: The TCGAbiolinksGUI package is freely available within the Bioconductor project at http://bioconductor.org/packages/TCGAbiolinksGUI/ . Links to the GitHub repository, a demo version of the tool, a docker image and PDF/video tutorials are available at http://bit.do/TCGAbiolinksDocs .

Summary Tumor adaptation or selection is thought to underlie therapy resistance of gliomas. To investigate the longitudinal epigenetic evolution of gliomas in response to therapeutic pressure, we performed an epigenomic analysis of 143 matched initial and recurrent patients with IDH-wildtype (IDHwt) and IDH-mutant (IDHmut) gliomas. IDHwt gliomas showed a longitudinally stable epigenome with relatively low levels of global methylation, whereas the epigenome of IDHmut gliomas showed initial high levels genome-wide of DNA methylation that was progressively reduced to levels similar to those of IDHwt tumors. By integrating DNA methylation and gene expression data, adaptive changes of putative master regulators of the cell cycle and of differentiation were seen in IDHmut recurrent tumors. Furthermore, relapses of IDHmut tumors were accompanied by histological progression which in turn influenced survival, as validated in an independent cohort. Finally, the initial cell composition of the tumor microenvironment differed between IDHwt and IDHmut tumors and changed differentially following treatment, suggesting increased neo-angiogenesis and T-cell infiltration upon treatment for IDHmut gliomas. Our study provides one of the largest cohorts of paired glioma samples profiled with epigenomics, transcriptomics and genomics; and our results demonstrate that the treatment of IDHmut gliomas reshapes the epigenome towards an IDHwt-like phenotype. Accordingly, the prevalent practice of early genotoxic treatment in this patient population may need to be revisited.