ABSTRACT Chromatin structure has a major influence on the cell-specific density of somatic mutations along the cancer genome. Here, we present a pan-cancer study in which we searched for the putative cancer cell-of-origin of 2,550 whole genomes, representing 32 cancer types by matching their mutational landscape to the regional patterns of chromatin modifications ascertained in 104 normal tissue types. We found that, in almost all cancer types, the cell-of-origin can be predicted solely from their DNA sequences. Our analysis validated the hypothesis that high-grade serous ovarian cancer originates in the fallopian tube and identified distinct origins of breast cancer subtypes. We also demonstrated that the technique is equally capable of identifying the cell-of-origin for a series of 2,044 metastatic samples from 22 of the tumor types available as primaries. Moreover, cancer drivers, whether inherited or acquired, reside in active chromatin regions in the respective cell-of-origin. Taken together, our findings highlight that many somatic mutations accumulate while the chromatin structure of the cell-of-origin is maintained and that this historical record, captured in the DNA, can be used to identify the often elusive cancer cell-of-origin.

Abstract At the molecular level, multicellular eukaryotic lineages and bacterial biofilms show predictable evolutionary footprints in their development. For instance, the zygotic embryogenesis of Arabidopsis , which is initiated by gamete fusion, shows hourglass-shaped ontogeny-phylogeny correlations at the transcriptome level. However, many plants are capable of yielding a fully viable next generation by somatic embryogenesis — a comparable developmental process that usually starts by the embryogenic induction of a diploid somatic cell. This leads to the question: is the hourglass-shaped ontogeny-phylogeny correlation preserved in somatic embryogenesis? To explore the correspondence between ontogeny and phylogeny in this alternative developmental route in plants, we developed a new and highly efficient model of somatic embryogenesis in grapevine ( Vitis vinifera ) and sequenced its developmental transcriptomes. By combining the evolutionary properties of grapevine genes with their expression values, which were recovered from early induction until the formation of juvenile plants, we found a strongly supported hourglass-shaped developmental trajectory. However, in contrast to zygotic embryogenesis in Arabidopsis where the torpedo stage was evolutionary the most inert, we found that in the somatic embryogenesis of grapevine the heart stage expressed evolutionary the oldest and the most conserved transcriptome. This is a surprising finding because it suggests a better evolutionary system-level analogy between animal development and plant somatic embryogenesis than zygotic embryogenesis. We conclude that macroevolutionary logic is deeply hardwired in plant ontogeny and that somatic embryogenesis is likely a primordial embryogenic program in plants.

Correspondence between evolution and development has been discussed for more than two centuries1. Recent work reveals that phylogeny-ontogeny correlations are indeed present in developmental transcriptomes of eukaryotic clades with complex multicellularity. Nevertheless, it has been largely ignored that the pervasive presence of phylogeny-ontogeny correlations is a hallmark of development in eukaryotes. This perspective opens a possibility to look for similar parallelisms in biological settings where developmental logic and multicellular complexity are more obscure. For instance, it has been increasingly recognized that multicellular behaviour underlies biofilm formation in bacteria. However, it remains unclear whether bacterial biofilm growth shares some basic principles with development in complex eukaryotes. Here we show that the ontogeny of growing Bacillus subtilis biofilms recapitulates phylogeny at the expression level. Using time-resolved transcriptome and proteome profiles, we found that biofilm ontogeny correlates with the evolutionary measures, in a way that evolutionary younger and more diverged genes were increasingly expressed towards later timepoints of biofilm growth. Molecular and morphological signatures also revealed that biofilm growth is highly regulated and organized into discrete ontogenetic stages, analogous to those of eukaryotic embryos. Together, this suggests that biofilm formation in Bacillus is a bona fide developmental process comparable to organismal development in animals, plants and fungi. Given that most cells on Earth reside in the form of biofilms and that biofilms represent the oldest known fossils, we anticipate that the widely-adopted vision of the first life as a single-cell and free-living organism needs rethinking.