Abstract Local genetic correlation quantifies the genetic similarity of complex traits in specific genomic regions, which could shed unique light on etiologic sharing and provide additional mechanistic insights into the genetic basis of complex traits compared to global genetic correlation. However, accurate estimation of local genetic correlation remains challenging, in part due to extensive linkage disequilibrium in local genomic regions and pervasive sample overlap across studies. We introduce SUPERGNOVA, a unified framework to estimate both global and local genetic correlations using summary statistics from genome-wide association studies. Through extensive simulations and analyses of 30 complex traits, we demonstrate that SUPERGNOVA substantially outperforms existing methods and identifies 150 trait pairs with significant local genetic correlations. In particular, we show that the positive, consistently-identified, yet paradoxical genetic correlation between autism spectrum disorder and cognitive performance could be explained by two etiologically-distinct genetic signatures with bidirectional local genetic correlations. We believe that statistically-rigorous local genetic correlation analysis could accelerate progress in complex trait genetics research.

Abstract Marginal effect estimates in genome-wide association studies (GWAS) are mixtures of direct and indirect genetic effects. Existing methods to dissect these effects require family-based, individual-level genetic and phenotypic data with large samples, which is difficult to obtain in practice. Here, we propose a novel statistical framework to estimate direct and indirect genetic effects using summary statistics from GWAS conducted on own and offspring phenotypes. Applied to birth weight, our method showed nearly identical results with those obtained using individual-level data. We also decomposed direct and indirect genetic effects of educational attainment (EA), which showed distinct patterns of genetic correlations with 45 complex traits. The known genetic correlations between EA and higher height, lower BMI, less active smoking behavior, and better health outcomes were mostly explained by the indirect genetic component of EA. In contrast, the consistently identified genetic correlation of autism spectrum disorder (ASD) with higher EA resides in the direct genetic component. Polygenic transmission disequilibrium test showed a significant over-transmission of the direct component of EA from healthy parents to ASD probands. Taken together, we demonstrate that traditional GWAS approaches, in conjunction with offspring phenotypic data collection in existing cohorts, could greatly benefit studies on genetic nurture and shed important light on the interpretation of genetic associations for human complex traits.

Background Polygenic scores (PGS) are widely used to characterize genetic liability for heritable mental disorders, including attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). However, little is known about the effects of a low burden of genetic liability for ADHD, including whether this functions as a low risk or protective factor for ADHD and related functional outcomes in later life. The current study examines the association of low ADHD PGS and functional outcomes in adulthood.Methods Participants were from Wave IV of the National Longitudinal Study of Adolescent to Adult Health (Add Health) ( N =7,088; mean age=29, s.d .=1.74). ADHD PGS was computed from an existing genome-wide association study, and adult functional outcomes, including cognition, educational attainment, mental health and physical health were assessed during in-home interviews.Results Individuals at the lowest end of the ADHD PGS distribution (i.e., lowest 20th percentile) had the lowest probabilities of ADHD, exhibiting a 17-19% reduction in risk for ADHD relative to the observed 8.3% prevalence rate of ADHD in Add Health. Furthermore, individuals with low ADHD PGS had higher cognitive performance, greater levels of educational attainment, and lower BMI relative to individuals representing the rest of the ADHD PGS distribution, including those who were in the medium and high PGS groups.Conclusions Findings indicate that psychiatric PGS likely capture far more than just the risk and the absence of risk for a psychiatric outcome; where one lies along the PGS distribution may predict diverging functional consequences, for better and for worse.

Abstract Facial attractiveness is a complex human trait of great interest in both academia and industry. Literature on sociological and phenotypic factors associated with facial attractiveness is rich, but its genetic basis is poorly understood. In this paper, we conducted a genome-wide association study to discover genetic variants associated with facial attractiveness using 3,928 samples in the Wisconsin Longitudinal Study. We identified two genome-wide significant loci and highlighted a handful of candidate genes, many of which are specifically expressed in human tissues involved in reproduction and hormone synthesis. Additionally, facial attractiveness showed strong and negative genetic correlations with BMI in females and with blood lipids in males. Our analysis also suggested sex-specific selection pressure on variants associated with lower male attractiveness. These results revealed sex-specific genetic architecture of facial attractiveness and provided fundamental new insights into its genetic basis.

Violence exposure during childhood and adolescence is associated with increased prevalence and severity of psychopathology. Neurobiological correlates suggest that abnormal maturation of emotion-related brain circuitry, such as amygdala-prefrontal cortex (PFC), may underlie the development of psychiatric symptoms after exposure; however, it remains unclear how amygdala-PFC circuit maturation is related to psychiatric risk in the context of violence.

There is substantial heterogeneity in the development of depression across early adolescence into adulthood. Yet, little is known about the risk factors underlying individual differences in the development of depression. For instance, despite the discovery of genetic variants for depression, there is also significant genetic overlap between depression and other mental disorders. Thus, depression may have etiologically complex (i.e., transdiagnostic) origins when accounting for its heterogeneous developmental presentations. This study examined the association between a transdiagnostic polygenic score for psychopathology (p-factor PGS) and depressive trajectories, spanning early adolescence into adulthood, in the National Longitudinal Study of Adolescent to Adult Health. We also examined whether the Research Domains Criteria (RDoC) negative valence (i.e., negative emotionality), positive valence (i.e., novelty seeking), and cognitive systems (i.e., picture vocabulary) could explain how the p-factor PGS eventuates into the various pathways of depressive development. Four trajectories of depression were identified: low depression (78.9%), low increasing (7.3%), high declining (8.2%), and early adult peaked (5.7%). The p-factor PGS was only associated with the trajectory that showed increasing depression over time. There was also a specific indirect effect by which the association of p-factor PGS on early adult peaked and high declining depression was partially mediated by negative emotionality, but not by picture vocabulary or novelty seeking. Our findings reinforce the crucial role of development in genetically-informed RDoC models of depression, as there appear to be distinct correlates and risk factors that underlie the various developmental pathways of depression. Clinical implications were also discussed.

Features of autism spectrum disorder, attention‐deficit/hyperactivity disorder, learning disorders, intellectual disabilities, and communication and motor disorders usually emerge early in life and are associated with atypical neurodevelopment. These “neurodevelopmental conditions” are grouped together in the DSM‐5 and ICD‐11 to reflect their shared characteristics. Yet, reliance on categorical diagnoses poses significant challenges in both research and clinical settings (e.g., high co‐occurrence, arbitrary diagnostic boundaries, high within‐disorder heterogeneity). Taking a transdiagnostic dimensional approach provides a useful alternative for addressing these limitations, accounting for shared underpinnings across neurodevelopmental conditions, and characterizing their common co‐occurrence and developmental continuity with other psychiatric conditions. Neurodevelopmental features have not been adequately considered in transdiagnostic psychiatric frameworks, although this would have fundamental implications for research and clinical practices. Growing evidence from studies on the structure of neurodevelopmental and other psychiatric conditions indicates that features of neurodevelopmental conditions cluster together, delineating a “neurodevelopmental spectrum” ranging from normative to impairing profiles. Studies on shared genetic underpinnings, overlapping cognitive and neural profiles, and similar developmental course and efficacy of support/treatment strategies indicate the validity of this neurodevelopmental spectrum. Further, characterizing this spectrum alongside other psychiatric dimensions has clinical utility, as it provides a fuller view of an individual's needs and strengths, and greater prognostic utility than diagnostic categories. Based on this compelling body of evidence, we argue that incorporating a new neurodevelopmental spectrum into transdiagnostic frameworks has considerable potential for transforming our understanding, classification, assessment, and clinical practices around neurodevelopmental and other psychiatric conditions.

Genetic correlation analysis has quickly gained popularity in the past few years and provided insights into the genetic etiology of numerous complex diseases. However, existing approaches oversimplify the shared genetic architecture between different phenotypes and cannot effectively identify precise genetic regions contributing to the genetic correlation. In this work, we introduce LOGODetect, a powerful and efficient statistical method to identify small genome segments harboring local genetic correlation signals. LOGODetect automatically identifies genetic regions showing consistent associations with multiple phenotypes through a scan statistic approach. It uses summary association statistics from genome-wide association studies (GWAS) as input and is robust to sample overlap between studies. Applied to five phenotypically distinct but genetically correlated psychiatric disorders, we identified 49 non-overlapping genome regions associated with multiple disorders, including multiple hub regions showing concordant effects on more than two disorders. Our method addresses critical limitations in existing analytic strategies and may have wide applications in post-GWAS analysis.