Regeneration of myelin (remyelination) in the central nervous system (CNS) has long been thought to be principally mediated by newly generated oligodendrocytes, a premise underpinning therapeutic strategies for demyelinating diseases, including multiple sclerosis (MS). Recent studies have indicated that oligodendrocytes that survive demyelination can also contribute to remyelination, including in MS, but it is unclear how remyelination by surviving oligodendrocytes compares to that of newly generated oligodendrocytes. Here we studied oligodendrocytes in MS, and also imaged remyelination in vivo by surviving and new oligodendrocytes using zebrafish. We define a previously unappreciated pathology in MS, myelination of neuronal cell bodies, which is recapitulated during remyelination by surviving oligodendrocytes in zebrafish. Live imaging also revealed that surviving oligodendrocytes make very few new sheaths, but can support sheath growth along axons. In comparison, newly made oligodendrocytes make abundant new sheaths, properly targeted to axons, and exhibit a much greater capacity for regeneration.

Abstract Myelinating Schwann cells of the peripheral nervous system (PNS) express numerous ion channels and transporters, and have the capacity to respond to neuronal activity. However, it remains unknown how the response of Schwann cells to neuronal activity affects peripheral nerve formation, health or function in vivo. Through a genetic screen in zebrafish, we identified a mutant, ue58 , with severe disruption to the morphology of myelin along peripheral nerves and associated nerve oedema. Molecular analyses indicated that this phenotype was caused by the loss of function of a previously uncharacterized gene, slc12a2b , which encodes a zebrafish paralog of the solute carrier NKCC1. NKCC1 is a co-transporter of Na + , K + , and Cl − ions and water, typically from the extracellular space into cells. Upon impairing slc12a2b function, constitutively, or specifically in neurons or myelinating Schwann cells, we observed disruption to myelin and nerve oedema. Strikingly, we found that treatment of slc12a2b mutants with TTX completely prevented the emergence of these pathologies. Furthermore, TTX treatment rescued pathology in animals with cell-type specific loss of slc12a2b from myelinating Schwann cells. Together our data indicate that NKCC1 regulates ion homeostasis following neuronal activity and that this is required to maintain myelinated axon and peripheral nerve integrity.