Summary

 Our understanding of the evolution, formation, and pathological disruption of human brain circuits is impeded by a lack of comprehensive data on the developing brain transcriptome. A whole-genome, exon-level expression analysis of 13 regions from left and right sides of the mid-fetal human brain revealed that 76% of genes are expressed, and 44% of these are differentially regulated. These data reveal a large number of specific gene expression and alternative splicing patterns, as well as coexpression networks, associated with distinct regions and neurodevelopmental processes. Of particular relevance to cognitive specializations, we have characterized the transcriptional landscapes of prefrontal cortex and perisylvian speech and language areas, which exhibit a population-level global expression symmetry. We show that differentially expressed genes are more frequently associated with human-specific evolution of putative cis-regulatory elements. These data provide a wealth of biological insights into the complex transcriptional and molecular underpinnings of human brain development and evolution.

Development of surface folds of the human brain is controlled in sections. [Also see Perspective by Rash and Rakic ]

Abstract Schizophrenia risk is associated with increased gene copy number and brain expression of complement component 4 ( C4 ). Because the complement system facilitates synaptic pruning, the C4 association has renewed interest in a hypothesis that excessive pruning contributes to schizophrenia pathogenesis. However, little is known about complement regulation in neural tissues or whether such regulation could be relevant to psychiatric illness. Intriguingly, common variation within CSMD1 , which encodes a putative complement inhibitor, has consistently associated with schizophrenia at genome-wide significance. We found that Csmd1 is predominantly expressed in the brain by neurons, and is enriched at synapses; that human stem cell-derived neurons lacking CSMD1 are more vulnerable to complement deposition; and that mice lacking Csmd1 have increased brain complement activity, fewer synapses, aberrant complement-dependent development of a neural circuit, and synaptic elements that are preferentially engulfed by cultured microglia. These data suggest that CSMD1 opposes the complement cascade in neural tissues. Graphic Abstract. Our findings support a model in which CSMD1 opposes actions of the complement cascade in neural tissues (top left). We investigated two models in which Csmd1 was genetically ablated: human cortical neurons derived from embryonic stem cells, and a back-crossed C57bl6-Tac mouse line (top right). Csmd1 is normally expressed by neurons and present at synapses where it can protect them from complement (bottom left); in the absence of Csmd1 (bottom right), we find more deposition of complement (on cultured human cortical neurons and in the mouse visual system), reduced numbers of synapses (in the mouse visual system), and synaptic fractions that are more readily engulfed by microglia ( ex vivo ). Created with BioRender.com .

Abstract CSMD1 ( Cub and Sushi Multiple Domains 1 ) is a well-recognized regulator of the complement cascade, an important component of the innate immune response. CSMD1 is highly expressed in the central nervous system (CNS) where emergent functions of the complement pathway modulate neural development and synaptic activity. While a genetic risk factor for neuropsychiatric disorders, the role of CSMD1 in neurodevelopmental disorders is unclear. Through international variant sharing, we identified inherited biallelic CSMD1 variants in eight individuals from six families of diverse ancestry who present with global developmental delay, intellectual disability, microcephaly, and polymicrogyria. We modeled CSMD1 loss-of-function (LOF) pathogenesis in early-stage forebrain organoids differentiated from CSMD1 knockout human embryonic stem cells (hESCs). We show that CSMD1 is necessary for neuroepithelial cytoarchitecture and synchronous differentiation. In summary, we identified a critical role for CSMD1 in brain development and biallelic CSMD1 variants as the molecular basis of a previously undefined neurodevelopmental disorder.