TB
Tom Blundell
Author with expertise in Macromolecular Crystallography Techniques
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
41
(51% Open Access)
Cited by:
25,417
h-index:
107
/
i10-index:
435
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Comparative Protein Modelling by Satisfaction of Spatial Restraints

Andrej Šali et al.Dec 1, 1993
T
A
We describe a comparative protein modelling method designed to find the most probable structure for a sequence given its alignment with related structures. The three dimensional (3D) model is obtained by optimally satisfying spatial restraints derived from the alignment and expressed as probability density functions (pdfs) for the features restrained. For example, the probabilities for main-chain conformations of a modelled residue may be restrained by its residue type, main-chain conformation of an equivalent residue in a related protein, and the local similarity between the two sequences. Several such pdfs are obtained from the correlations between structural features in 17 families of homologous proteins which have been aligned on the basis of their 3D structures. The pdfs restrain Cα-Cα distances, main-chain N-O distances, main-chain and side-chain dihedral angles. A smoothing procedure is used in the derivation of these relationships to minimize the problem of a sparse database. The 3D model of a protein is obtained by optimization of the molecular pdf such that the model violates the input restraints as little as possible. The molecular pdf is derived as a combination of pdfs restraining individual spatial features of the whole molecule. The optimization procedure is a variable target function method that applies the conjugate gradients algorithm to positions of all non hydrogen atoms. The method is automated and is illustrated by the modelling of trypsin from two other serine proteinases.
0

pkCSM: Predicting Small-Molecule Pharmacokinetic and Toxicity Properties Using Graph-Based Signatures

Douglas Pires et al.Apr 10, 2015
D
T
D
Drug development has a high attrition rate, with poor pharmacokinetic and safety properties a significant hurdle. Computational approaches may help minimize these risks. We have developed a novel approach (pkCSM) which uses graph-based signatures to develop predictive models of central ADMET properties for drug development. pkCSM performs as well or better than current methods. A freely accessible web server (http://structure.bioc.cam.ac.uk/pkcsm), which retains no information submitted to it, provides an integrated platform to rapidly evaluate pharmacokinetic and toxicity properties.
0

FUGUE: sequence-structure homology recognition using environment-specific substitution tables and structure-dependent gap penalties11Edited by B. Honig

Jiye Shi et al.Jun 1, 2001
K
T
J
FUGUE, a program for recognizing distant homologues by sequence-structure comparison (http://www-cryst.bioc.cam.ac.uk/fugue/), has three key features. (1) Improved environment-specific substitution tables. Substitutions of an amino acid in a protein structure are constrained by its local structural environment, which can be defined in terms of secondary structure, solvent accessibility, and hydrogen bonding status. The environment-specific substitution tables have been derived from structural alignments in the HOMSTRAD database (http://www-cryst.bioc.cam.ac.uk/homstrad/). (2) Automatic selection of alignment algorithm with detailed structure-dependent gap penalties. FUGUE uses the global-local algorithm to align a sequence-structure pair when they greatly differ in length and uses the global algorithm in other cases. The gap penalty at each position of the structure is determined according to its solvent accessibility, its position relative to the secondary structure elements (SSEs) and the conservation of the SSEs. (3) Combined information from both multiple sequences and multiple structures. FUGUE is designed to align multiple sequences against multiple structures to enrich the conservation/variation information. We demonstrate that the combination of these three key features implemented in FUGUE improves both homology recognition performance and alignment accuracy.
0
Citation1,203
0
Save
0

The TRANSPARENT TESTA GLABRA1 Locus, Which Regulates Trichome Differentiation and Anthocyanin Biosynthesis in Arabidopsis, Encodes a WD40 Repeat Protein

Amanda Walker et al.Jul 1, 1999
+6
A
P
A
The TRANSPARENT TESTA GLABRA1 (TTG1) locus regulates several developmental and biochemical pathways in Arabidopsis, including the formation of hairs on leaves, stems, and roots, and the production of seed mucilage and anthocyanin pigments. The TTG1 locus has been isolated by positional cloning, and its identity was confirmed by complementation of a ttg1 mutant. The locus encodes a protein of 341 amino acid residues with four WD40 repeats. The protein is similar to AN11, a regulator of anthocyanin biosynthesis in petunia, and more distantly related to those of the β subunits of heterotrimeric G proteins, which suggests a role for TTG1 in signal transduction to downstream transcription factors. The 1.5-kb TTG1 transcript is present in all major organs of Arabidopsis. Sequence analysis of six mutant alleles has identified base changes producing truncations or single amino acid changes in the TTG1 protein.
0
Citation894
0
Save
0

mCSM: predicting the effects of mutations in proteins using graph-based signatures

Douglas Pires et al.Nov 26, 2013
T
D
D
Abstract Motivation: Mutations play fundamental roles in evolution by introducing diversity into genomes. Missense mutations in structural genes may become either selectively advantageous or disadvantageous to the organism by affecting protein stability and/or interfering with interactions between partners. Thus, the ability to predict the impact of mutations on protein stability and interactions is of significant value, particularly in understanding the effects of Mendelian and somatic mutations on the progression of disease. Here, we propose a novel approach to the study of missense mutations, called mCSM, which relies on graph-based signatures. These encode distance patterns between atoms and are used to represent the protein residue environment and to train predictive models. To understand the roles of mutations in disease, we have evaluated their impacts not only on protein stability but also on protein–protein and protein–nucleic acid interactions. Results: We show that mCSM performs as well as or better than other methods that are used widely. The mCSM signatures were successfully used in different tasks demonstrating that the impact of a mutation can be correlated with the atomic-distance patterns surrounding an amino acid residue. We showed that mCSM can predict stability changes of a wide range of mutations occurring in the tumour suppressor protein p53, demonstrating the applicability of the proposed method in a challenging disease scenario. Availability and implementation: A web server is available at http://structure.bioc.cam.ac.uk/mcsm. Contact: dpires@dcc.ufmg.br; tom@cryst.bioc.cam.ac.uk Supplementary information: Supplementary data are available at Bioinformatics online.
0
Citation876
0
Save
0

Crystal structure of fibroblast growth factor receptor ectodomain bound to ligand and heparin

Luca Pellegrini et al.Oct 1, 2000
+2
F
D
L
0

Insights into DNA recombination from the structure of a RAD51–BRCA2 complex

Luca Pellegrini et al.Nov 1, 2002
+4
T
D
L
0
Citation665
0
Save
0

SDM--a server for predicting effects of mutations on protein stability and malfunction

Catherine Worth et al.May 18, 2011
T
R
C
The sheer volume of non-synonymous single nucleotide polymorphisms that have been generated in recent years from projects such as the Human Genome Project, the HapMap Project and Genome-Wide Association Studies means that it is not possible to characterize all mutations experimentally on the gene products, i.e. elucidate the effects of mutations on protein structure and function.However, automatic methods that can predict the effects of mutations will allow a reduced set of mutations to be studied.Site Directed Mutator (SDM) is a statistical potential energy function that uses environment-specific amino-acid substitution frequencies within homologous protein families to calculate a stability score, which is analogous to the free energy difference between the wild-type and mutant protein.Here, we present a web server for SDM (http://wwwcryst.bioc.cam.ac.uk/$sdm/sdm.php),which has obtained more than 10 000 submissions since being online in April 2008.To run SDM, users must upload a wild-type structure and the position and amino acid type of the mutation.The results returned include information about the local structural environment of the wild-type and mutant residues, a stability score prediction and prediction of disease association.Additionally, the wild-type and mutant structures are displayed in a Jmol applet with the relevant residues highlighted.
0
Citation510
0
Save
0

Definition of general topological equivalence in protein structures

Andrej Šali et al.Mar 1, 1990
T
A
A protein is defined as an indexed string of elements at each level in the hierarchy of protein structure: sequence, secondary structure, super-secondary structure, etc. The elements, for example, residues or secondary structure segments such as helices or β-strands, are associated with a series of properties and can be involved in a number of relationships with other elements. Element-by-element dissimilarity matrices are then computed and used in the alignment procedure based on the sequence alignment algorithm of Needleman & Wunsch, expanded by the simulated annealing technique to take into account relationships as well as properties. The utility of this method for exploring the variability of various aspects of protein structure and for comparing distantly related proteins is demonstrated by multiple alignment of serine proteinases, aspartic proteinase lobes and globins.
0
Citation506
0
Save
0

HOMSTRAD: A database of protein structure alignments for homologous families

Kenji Mizuguchi et al.Nov 1, 1998
J
T
C
K
Abstract We describe a database of protein structure alignments for homologous families. The database HOMSTRAD presently contains 130 protein families and 590 aligned structures, which have been selected on the basis of quality of the X‐ray analysis and accuracy of the structure. For each family, the database provides a structure‐based alignment derived using COMPARER and annotated with JOY in a special format that represents the local structural environment of each amino acid residue. HOMSTRAD also provides a set of superposed atomic coordinates obtained using MNYFIT, which can be viewed with a graphical user interface or used for comparative modeling studies. The database is freely available on the World Wide Web at: http://www‐cryst. bioc. cam. ac. uk/homstrad/, with search facilities and links to other databases.
0
Citation502
0
Save
Load More