Inverse probability of treatment weighting is a popular propensity score-based approach to estimate marginal treatment effects in observational studies at risk of confounding bias. A major issue when estimating the propensity score is the presence of partially observed covariates. Multiple imputation is a natural approach to handle missing data on covariates: covariates are imputed and a propensity score analysis is performed in each imputed dataset to estimate the treatment effect. The treatment effect estimates from each imputed dataset are then combined to obtain an overall estimate. We call this method MIte. However, an alternative approach has been proposed, in which the propensity scores are combined across the imputed datasets (MIps). Therefore, there are remaining uncertainties about how to implement multiple imputation for propensity score analysis: (a) should we apply Rubin’s rules to the inverse probability of treatment weighting treatment effect estimates or to the propensity score estimates themselves? (b) does the outcome have to be included in the imputation model? (c) how should we estimate the variance of the inverse probability of treatment weighting estimator after multiple imputation? We studied the consistency and balancing properties of the MIte and MIps estimators and performed a simulation study to empirically assess their performance for the analysis of a binary outcome. We also compared the performance of these methods to complete case analysis and the missingness pattern approach, which uses a different propensity score model for each pattern of missingness, and a third multiple imputation approach in which the propensity score parameters are combined rather than the propensity scores themselves (MIpar). Under a missing at random mechanism, complete case and missingness pattern analyses were biased in most cases for estimating the marginal treatment effect, whereas multiple imputation approaches were approximately unbiased as long as the outcome was included in the imputation model. Only MIte was unbiased in all the studied scenarios and Rubin’s rules provided good variance estimates for MIte. The propensity score estimated in the MIte approach showed good balancing properties. In conclusion, when using multiple imputation in the inverse probability of treatment weighting context, MIte with the outcome included in the imputation model is the preferred approach.

In the last decade Open Science principles have been successfully advocated for and are being slowly adopted in different research communities. In response to the COVID-19 pandemic many publishers and researchers have sped up their adoption of Open Science practices, sometimes embracing them fully and sometimes partially or in a sub-optimal manner. In this article, we express concerns about the violation of some of the Open Science principles and its potential impact on the quality of research output. We provide evidence of the misuses of these principles at different stages of the scientific process. We call for a wider adoption of Open Science practices in the hope that this work will encourage a broader endorsement of Open Science principles and serve as a reminder that science should always be a rigorous process, reliable and transparent, especially in the context of a pandemic where research findings are being translated into practice even more rapidly. We provide all data and scripts at https://osf.io/renxy/ .

Chikungunya virus outbreaks have been associated with excess deaths at the ecological level. Previous studies have assessed the risk factors for severe versus mild chikungunya virus disease. However, the risk of death following chikungunya virus disease compared with the risk of death in individuals without the disease remains unexplored. We aimed to investigate the risk of death in the 2 years following chikungunya virus disease.

Abstract Cardiovascular disease (CVD) is a leading cause of death globally. Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEi) and angiotensin receptor blockers (ARB), compared in the ONTARGET trial, each prevent CVD. However, trial results may not be generalisable and their effectiveness in underrepresented groups is unclear. Using trial emulation methods within routine-care data to validate findings, we explored generalisability of ONTARGET results. For people prescribed an ACEi/ARB in the UK Clinical Practice Research Datalink GOLD from 1/1/2001-31/7/2019, we applied trial criteria and propensity-score methods to create an ONTARGET trial-eligible cohort. Comparing ARB to ACEi, we estimated hazard ratios for the primary composite trial outcome (cardiovascular death, myocardial infarction, stroke, or hospitalisation for heart failure), and secondary outcomes. As the pre-specified criteria were met confirming trial emulation, we then explored treatment heterogeneity among three trial-underrepresented subgroups: females, those aged ≥75 years and those with chronic kidney disease (CKD). In the trial-eligible population (n=137,155), results for the primary outcome demonstrated similar effects of ARB and ACEi, (HR 0.97 [95% CI: 0.93, 1.01]), meeting the pre-specified validation criteria. When extending this outcome to trial-underrepresented groups, similar treatment effects were observed by sex, age and CKD. This suggests that ONTARGET trial findings are generalisable to trial-underrepresented subgroups.

Direct oral anticoagulants (DOACs) are commonly co-prescribed with amiodarone/diltiazem/verapamil, but whether there is a drug interaction between these drugs is unclear.

The issue of assessing the effectiveness of health technologies (drugs, devices, etc.) through observational studies is becoming increasingly important as registration and market access agencies consider them in their evaluation process. In this context, observational studies must be able to provide real demonstrations of a level of reliability comparable to those produced by the conventional randomized controlled trial (RCT) approach. The objective of the roundtable was to establish the acceptability criteria for an observational study (non-randomized, non-interventional study) to be able to provide these demonstrations, and possibly serve as a confirmatory study for registration and market access authorities, the construction of therapeutic strategies or the development of recommendations. In order to do this, the study must be a real confirmatory study respecting the hypothetical-deductive approach and guaranteeing the absence of HARKing and p-hacking by attesting to the establishment of a protocol and a statistical analysis plan, recorded before any inferential analysis. It must also be part of a formalized approach to causal inference and demonstrate that it correctly identifies the causal estimand sought. The study should ensure that there is no residual confusion bias by taking into account all confounding factors affecting the comparison, which should be determined by a formal approach (such as a graphical causality approach, DAGs). Residual confusion bias diagnoses by forgery and nullification analysis should be non-existent. The study shall be at low risk of bias, in particular selection bias, among others by using a target test emulation design. Overall type I error risk should be strictly controlled. The absence of selective publication of results and selection bias should be ensured.

Background:Direct oral anticoagulants (DOACs) are commonly co-prescribed with statins. Although biologically plausible, whether there is a drug interaction between DOACs and atorvastatin/simvastatin is unclear. Aim:To investigate the association between co-prescribed DOACs and atorvastatin/simvastatin and bleeding, cardiovascular disease and mortality. Design and Setting:Clinical Practice Research Datalink Aurum(1/1/2011-31/12/2019). Method: We used a cohort design to estimate hazard ratios for clinically relevant pharmacological interaction safety outcomes (intracranial bleeding, gastrointestinal bleeding, other bleeding) comparing DOACs+atorvastatin/simvastatin with DOACs+other statins (fluvastatin, pravastatin and rosuvastatin which are not anticipated to interact with DOACs). Effectiveness outcomes (ischaemic stroke, myocardial infarction, venous thromboembolism, cardiovascular mortality, and all-cause mortality) were also included. A case-crossover design comparing odds of exposure to different drug initiation patterns in hazard window versus referent window within an individual was also conducted. Results:Of 397,459 DOAC users, we selected 70,318 people co-prescribed atorvastatin, and 38,724 co-prescribed simvastatin. The cohort analysis showed no difference in risk of all outcomes comparing DOACs+atorvastatin/simvastatin versus DOACs+other statins. In case-crossover analysis, ORs for other bleeding (OR:4.04; 99%CI:3.07–5.31) amongst those initiating DOACs while taking atorvastatin, and the ORs for gastrointestinal bleeding (OR:5.16; 99%CI:3.66–7.28) and other bleeding (OR:5.12; 99%CI:3.61–7.26) amongst those initiating DOACs while taking simvastatin were greater than those initiating DOAC monotherapy. Similar patterns were also observed for cardiovascular mortality and all-cause mortality. Conclusion:This study shows no evidence of interaction between DOACs and atorvastatin/simvastatin. However, people starting a DOAC whilst taking atorvastatin/simvastatin, were at high risk of bleeding and mortality, likely due to temporal clinical vulnerability.

Although drug interactions between clarithromycin/erythromycin/fluconazole and direct oral anticoagulants (DOACs) are mechanistically plausible, it is uncertain whether they are clinically relevant. To investigate the association between co-prescribed DOACs and antimicrobials and bleeding, cardiovascular disease and mortality. We identified DOAC users in the Clinical Practice Research Datalink Aurum from 1/1/2011-29/3/2021. We used a cohort design to estimate hazard ratios for bleeding outcomes (intracranial bleeding, gastrointestinal bleeding, other bleeding), comparing DOACs+clarithromycin/erythromycin/fluconazole users with DOACs users not receiving these antimicrobials. Cardiovascular outcomes were ischaemic stroke, myocardial infarction, venous thromboembolism, cardiovascular mortality and all-cause mortality. A 6-parameter case-crossover design comparing odds of exposure to different drug initiation patterns for all outcomes in hazard window versus referent window within an individual was also conducted. Of 483,815 DOAC users, we identified 21,701 co-prescribed clarithromycin, 4,532 co-prescribed erythromycin and 4,840 co-prescribed fluconazole. We observed an increased risk of gastrointestinal bleeding over 7-days following co-prescription of DOAC+erythromycin versus DOAC alone (HR:3.66; 99%CI:1.27-10.51), with wide CIs in case-crossover analysis. No evidence of increased risk of bleeding outcomes was seen for DOAC+clarithromycin/fluconazole in cohort and case-crossover analyses. For cardiovascular outcomes, compared with DOAC alone, an increased risk of cardiovascular mortality with DOAC+clarithromycin(HR:3.36; 99%CI:1.73-6.52) and increased risk of all-cause mortality with DOAC+clarithromycin/erythromycin/fluconazole were observed in cohort analysis. However, similar risks were found when initiating erythromycin/fluconazole with and without DOAC. We found no strong evidence of increased risks of bleeding and cardiovascular outcomes in DOACs+clarithromycin/fluconazole/erythromycin users except a possible short-term increased risk of gastrointestinal bleeding in DOACs+erythromycin users.