David Ellinghaus and colleagues report a combined association analysis of five chronic inflammatory diseases. They identify 27 new associations and highlight disease-specific association patterns at shared susceptibility loci. We simultaneously investigated the genetic landscape of ankylosing spondylitis, Crohn's disease, psoriasis, primary sclerosing cholangitis and ulcerative colitis to investigate pleiotropy and the relationship between these clinically related diseases. Using high-density genotype data from more than 86,000 individuals of European ancestry, we identified 244 independent multidisease signals, including 27 new genome-wide significant susceptibility loci and 3 unreported shared risk loci. Complex pleiotropy was supported when contrasting multidisease signals with expression data sets from human, rat and mouse together with epigenetic and expressed enhancer profiles. The comorbidities among the five immune diseases were best explained by biological pleiotropy rather than heterogeneity (a subgroup of cases genetically identical to those with another disease, possibly owing to diagnostic misclassification, molecular subtypes or excessive comorbidity). In particular, the strong comorbidity between primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease is likely the result of a unique disease, which is genetically distinct from classical inflammatory bowel disease phenotypes.

The human gut microbiota has now been associated with drug responses and efficacy, while chemical compounds present in these drugs can also impact the gut bacteria. However, drug-microbe interactions are still understudied in the clinical context, where polypharmacy and comorbidities co-occur. Here, we report relations between commonly used drugs and the gut microbiome. We performed metagenomics sequencing of faecal samples from a population cohort and two gastrointestinal disease cohorts. Differences between users and non-users were analysed per cohort, followed by a meta-analysis. While 19 of 41 drugs are found to be associated with microbial features, when controlling for the use of multiple medications, proton-pump inhibitors, metformin, antibiotics and laxatives show the strongest associations with the microbiome. We here provide evidence for extensive changes in taxonomy, metabolic potential and resistome in relation to commonly used drugs. This paves the way for future studies and has implications for current microbiome studies by demonstrating the need to correct for multiple drug use.

Differences in gut microbiota composition and function were observed between patients with inflammatory bowel disease or irritable bowel syndrome.

The gut microbiome is associated with diverse diseases1-3, but a universal signature of a healthy or unhealthy microbiome has not been identified, and there is a need to understand how genetics, exposome, lifestyle and diet shape the microbiome in health and disease. Here we profiled bacterial composition, function, antibiotic resistance and virulence factors in the gut microbiomes of 8,208 Dutch individuals from a three-generational cohort comprising 2,756 families. We correlated these to 241 host and environmental factors, including physical and mental health, use of medication, diet, socioeconomic factors and childhood and current exposome. We identify that the microbiome is shaped primarily by the environment and cohabitation. Only around 6.6% of taxa are heritable, whereas the variance of around 48.6% of taxa is significantly explained by cohabitation. By identifying 2,856 associations between the microbiome and health, we find that seemingly unrelated diseases share a common microbiome signature that is independent of comorbidities. Furthermore, we identify 7,519 associations between microbiome features and diet, socioeconomics and early life and current exposome, with numerous early-life and current factors being significantly associated with microbiome function and composition. Overall, this study provides a comprehensive overview of gut microbiome and the underlying impact of heritability and exposures that will facilitate future development of microbiome-targeted therapies.

Abstract The gut microbiome is associated with diverse diseases, but the universal signature of an (un)healthy microbiome remains elusive and there is a need to understand how genetics, exposome, lifestyle and diet shape the microbiome in health and disease. To fill this gap, we profiled bacterial composition, function, antibiotic resistance and virulence factors in the gut microbiomes of 8,208 Dutch individuals from a three-generational cohort comprising 2,756 families. We then correlated this to 241 host and environmental factors, including physical and mental health, medication use, diet, socioeconomic factors and childhood and current exposome. We identify that the microbiome is primarily shaped by environment and cohousing. Only ∼13% of taxa are heritable, which are enriched with highly prevalent and health-associated bacteria. By identifying 2,856 associations between microbiome and health, we find that seemingly unrelated diseases share a common signature that is independent of comorbidities. Furthermore, we identify 7,519 associations between microbiome features and diet, socioeconomics and early life and current exposome, of which numerous early-life and current factors are particularly linked to the microbiome. Overall, this study provides a comprehensive overview of gut microbiome and the underlying impact of heritability and exposures that will facilitate future development of microbiome-targeted therapies.

Abstract Host genetics are known to influence the gut microbiome, yet their role remains poorly understood. To robustly characterize these effects, we performed a genome-wide association study of 207 taxa and 205 pathways representing microbial composition and function within the Dutch Microbiome Project, a population cohort of 7,738 individuals from the northern Netherlands. Two robust, study-wide significant ( p <1.89×10 -10 ) signals near the LCT and ABO genes were found to affect multiple microbial taxa and pathways, and were replicated in two independent cohorts. The LCT locus associations were modulated by lactose intake, while those at ABO reflected participant secretor status determined by FUT2 genotype. Eighteen other loci showed suggestive evidence ( p <5×10 -8 ) of association with microbial taxa and pathways. At a more lenient threshold, the number of loci identified strongly correlated with trait heritability, suggesting that much larger sample sizes are needed to elucidate the remaining effects of host genetics on the gut microbiome.

ABSTRACT Objective Inflammatory bowel disease (IBD) is a multifactorial immune-mediated inflammatory disease of the intestine, comprising Crohn’s disease and ulcerative colitis. By characterising metabolites in faeces, combined with faecal metagenomics, host genetics and clinical characteristics, we aimed to unravel metabolic alterations in IBD. Design We measured 1,684 different faecal metabolites and 8 short-chain and branched-chain fatty acids in stool samples of 424 IBD patients and 255 non-IBD controls. Regression analyses were used to compare concentrations of metabolites between cases and controls and determine the relationship between metabolites and each participant’s lifestyle, clinical characteristics and gut microbiota composition. Moreover, genome-wide association analysis was conducted on faecal metabolite levels. Results We identified over 300 molecules that were differentially abundant in the faeces of patients with IBD. The ratio between a sphingolipid and L-urobilin could discriminate between IBD and non-IBD samples (AUC = 0.85). We found changes in the bile acid pool in patients with dysbiotic microbial communities and a strong association between faecal metabolome and gut microbiota. For example, the abundance of Ruminococcus gnavus was positively associated with tryptamine levels. In addition, we found 158 associations between metabolites and dietary patterns, and polymorphisms near NAT2 strongly associated with coffee metabolism. Conclusion In this large-scale analysis, we identified alterations in the metabolome of patients with IBD that are independent of commonly overlooked confounders such as diet and surgical history. Considering the influence of the microbiome on faecal metabolites, our results pave the way for future interventions targeting intestinal inflammation.

Emerging evidence suggests the gut microbiome's potential in predicting response to biologic treatments in patients with inflammatory bowel disease (IBD). In this prospective study, we aimed to predict treatment response to vedolizumab and ustekinumab, integrating clinical data, gut microbiome profiles based on metagenomic sequencing, and untargeted fecal metabolomics. We aimed to identify predictive biomarkers and attempted to replicate microbiome-based signals from previous studies. We found that the predictive utility of the gut microbiome and fecal metabolites for treatment response was marginal compared to clinical features alone. Testing our identified microbial ratios in an external cohort reinforced the lack of predictive power of the microbiome. Additionally, we could not confirm previously published predictive signals observed in similar sized cohorts. Overall, these findings highlight the importance of external validation and larger sample sizes, to better understand the microbiome's impact on therapy outcomes in the setting of biologicals in IBD before potential clinical implementation.

Abstract Rationale Despite significant progress in treatment strategies, cardiovascular disease remains a leading cause of death worldwide. Identifying new potential targets is crucial for enhancing preventive and therapeutic strategies. The gut microbiome has been associated with the development of coronary artery disease (CAD), however our understanding of the precise changes in the gut microbiome occurring during CAD development remains limited. Objective To investigate microbiome changes in participants without clinically manifest CAD with different cardiovascular risk levels and in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI). Methods and Results In this cross-sectional study we characterized the gut microbiome using metagenomics of 411 fecal samples from individuals with low (n=130), intermediate (n=130) and high (n=125) cardiovascular risk based on the Framingham score, and STEMI patients (n=26). We analyzed alpha and beta diversity of the gut microbiome and differential abundance of species and functional pathways among the different groups while accounting for confounders including medication and technical covariates. Abundances of Collinsella stercoris, Flavonifractor plautii and Ruthenibacterium lactatiformans showed a positive trend with cardiovascular risk, while S treptococcus thermophilus was negatively associated. Furthermore, in the differential abundance analysis we identified eight species and 49 predicted metabolic pathways that were differently abundant among the groups. These species included species linked to inflammation. Starch biosynthesis and phenolic compound degradation pathways were enriched in the gut microbiome of STEMI patients, while pathways associated with vitamin, lipid and amino-acid biosynthesis were depleted. Conclusions We identified four microbial species that demonstrated a gradual trend in their abundance from low risk individuals to those with STEMI, and species and pathways that were differently abundant in STEMI patients compared to groups without clinically manifest CAD. Further investigation is warranted to gain deeper understanding of their precise role in CAD progression and potential implications, with the ultimate goal of identifying novel therapeutic targets. Graphical abstract Created with BioRender.com