Circadian rhythm misalignment due to social jet lag, shift work, early morning starts, and delayed bedtimes is becoming common in our modern society. Disturbances of sleep and the underlying circadian rhythms are related to multiple human diseases, such as obesity, diabetes, cardiovascular disorders, and cognitive impairments. Given the crucial role of microbiota in the same pathologies as are caused by sleep disturbance, how the gut microbiota is affected by sleep is of increasing interest. The results of this study indicate that the acute circadian rhythm disturbance caused by sleep-wake shifts affect the human gut microbiota, especially the functional profiles of gut microbes and interactions among them. Further experiments with a longer-time-scale intervention and larger sample size are needed to assess the effects of chronic circadian rhythm disruption on the gut microbiome and to guide possible microbial therapies for clinical intervention in the related diseases.

We take the MSSM as a complete theory of low energy phenomena, including neutrino masses and mixings. This immediately implies that the gravitino is the only possible dark matter candidate. We study the implications of the astrophysical experiments such as PAMELA and Fermi-LAT, on this scenario. The theory can account for both the realistic neutrino masses and mixings, and the PAMELA data as long as the slepton masses lie in the $500-10^6 $TeV range. The squarks can be either light or heavy, depending on their contribution to radiative neutrino masses. On the other hand, the Fermi-LAT data imply heavy superpartners, all out of LHC reach, simply on the grounds of the energy scale involved, for the gravitino must weigh more than 2 TeV. The perturbativity of the theory also implies an upper bound on its mass, approximately $6-7 $TeV.

ABSTRACT Mouse lemurs are the smallest, fastest reproducing, and among the most abundant primates, and an emerging model organism for primate biology, behavior, health and conservation. Although much has been learned about their physiology and their Madagascar ecology and phylogeny, little is known about their cellular and molecular biology. Here we used droplet- and plate-based single cell RNA-sequencing to profile 226,000 cells from 27 mouse lemur organs and tissues opportunistically procured from four donors clinically and histologically characterized. Using computational cell clustering, integration, and expert cell annotation, we defined and biologically organized over 750 mouse lemur molecular cell types and their full gene expression profiles. These include cognates of most classical human cell types, including stem and progenitor cells, and the developmental programs for spermatogenesis, hematopoiesis, and other adult tissues. We also described dozens of previously unidentified or sparsely characterized cell types and subtypes. We globally compared cell type expression profiles to define the molecular relationships of cell types across the body, and explored primate cell type evolution by comparing mouse lemur cell profiles to those of the homologous cells in human and mouse. This revealed cell type specific patterns of primate cell specialization even within a single tissue compartment, as well as many cell types for which lemur provides a better human model than mouse. The atlas provides a cellular and molecular foundation for studying this primate model organism, and establishes a general approach for other emerging model organisms.

ABSTRACT Early stages of deadly respiratory diseases such as COVID-19 have been challenging to elucidate due to lack of an experimental system that recapitulates the cellular and structural complexity of the human lung while allowing precise control over disease initiation and systematic interrogation of molecular events at cellular resolution. Here we show healthy human lung slices cultured ex vivo can be productively infected with SARS-CoV-2, and the cellular tropism of the virus and its distinct and dynamic effects on host cell gene expression can be determined by single cell RNA sequencing and reconstruction of “infection pseudotime” for individual lung cell types. This revealed that the prominent SARS-CoV-2 target is a population of activated interstitial macrophages (IMs), which as infection proceeds accumulate thousands of viral RNA molecules per cell, comprising up to 60% of the cellular transcriptome and including canonical and novel subgenomic RNAs. During viral takeover of IMs, there is cell-autonomous induction of a pro-fibrotic program ( TGFB1 , SPP1 ), and an inflammatory program characterized by the early interferon response, chemokines ( CCL2 , 7, 8 , 13, CXCL10 ) and cytokines ( IL6, IL10) , along with destruction of cellular architecture and formation of dense viral genomic RNA bodies revealed by super-resolution microscopy. In contrast, alveolar macrophages (AMs) showed neither viral takeover nor induction of a substantial inflammatory response, although both purified AMs and IMs supported production of infectious virions. Spike-dependent viral entry into AMs was neutralized by blockade of ACE2 or Sialoadhesin/CD169, whereas IM entry was neutralized only by DC-SIGN/CD209 blockade. These results provide a molecular characterization of the initiation of COVID-19 in human lung tissue, identify activated IMs as a prominent site of viral takeover and focus of inflammation and fibrosis, and suggest therapeutic targeting of the DC-SIGN/CD209 entry mechanism to prevent IM infection, destruction and early pathology in COVID-19 pneumonia. Our approach can be generalized to define the initiation program and evaluate therapeutics for any human lung infection at cellular resolution.

Abstract The present study revealed the genomic architecture of Akkermansia in human gut by analyzing 1,119 near-complete metagenome-assembled genomes, 84 public available genomes, and 1 newly sequenced A. glycaniphila strain. We found that 1) the genomes of Akkermansia formed 4 species (including 2 candidate species) with distinct interspecies similarity and differed genomic characteristics, and 2) the population of A. muciniphila was structured by 3 previously identified phylogroups (Amuc I, II, and III) referring to 1,132 genomes and 1 new phylogroup (defined as Amuc IV) that contained 62 genomes. Amuc III was presented in Chinese population and Amuc IV was mainly distributed in western populations. A large number of gene of functions, pathways, and carbohydrate active enzymes that specifically associated to phylogroups. Our findings based on over a thousand genomes strengthened the previous knowledge and provided new insights into the population structure and ecology of Akkermansia in human gut.

ABSTRACT Emerging microbe infections such as Zika virus (ZIKV) pose an increasing threat to human health. Current investigations on ZIKV replication have revealed the construction of replication compartments (RCs) and the utilization of host cellular endomembranes, without careful examination of the cytoskeletal network. Here, we investigated the function of vimentin, one of the intermediate filaments (IFs) that play a central role in basic cellular functions and diseases, in the life cycle of ZIKV infection. Using advanced imaging techniques, we uncovered that vimentin filaments have drastic reorganization upon viral protein synthesis, to form a perinuclear cage-like structure that embraces and concentrates RCs. Genetically removal of vimentin markedly reduced viral genome replication, viral protein production and infectious virions release, without interrupting viral binding and entry. Furthermore, proteomics and transcriptome screens by mass spectrometry and RNA sequencing identified intense interaction and regulation between vimentin and hundreds of endoplasmic reticulum (ER)-resident RNA-binding proteins. Among them, the cytoplasmic-region of ribosome receptor binding protein 1 (RRBP1), an ER transmembrane protein directly binds viral RNA, can interact with vimentin, resulting in modulation of ZIKV replication. Together, our work discovered a dual role for vimentin as being not only a structural element for RCs but also an RNA-binding-regulating hub in the ZIKV infection model, unveiling another layer of the complexity between host and virus interaction.

Abstract People living with HIV (PLHIV) are exposed to chronic immune dysregulation, even when virus replication is suppressed by antiretroviral therapy (ART). Given the emerging role of the gut microbiome in immunity, we hypothesized that the gut microbiome may be related to the cytokine production capacity of PLHIV. To test this hypothesis, we collected metagenomic data from 143 ART-treated PLHIV and assessed the ex vivo production capacity of eight different cytokines (IL-1β, IL-6, IL-1Ra, IL-10, IL17, IL22, TNF and IFN-γ) in response to different stimuli. We also characterized CD4 + T cell–counts, HIV reservoir and other clinical parameters. Compared to 190 age- and sex-matched controls and a second independent control cohort, PLHIV showed microbial dysbiosis that was correlated with viral reservoir levels, cytokine production capacity and sexual behavior. Notably, we identified two genetically different P. copri strains that were enriched in either PLHIV or healthy controls. The control-enriched strain was negatively associated with IL-10, IL-6 and TNF production, independent of age, sex and sexual behavior, and positively associated with CD4 + T cell–level, whereas the PLHIV-enriched strain showed no associations. Our findings suggest that modulating the gut microbiome may be a strategy to modulate immune response in PLHIV. Novel Points We identified compositional and functional changes in the gut microbiome of PLHIV that were strongly related to sexual behavior. HIV-associated bacterial changes are negatively associated with HIV reservoir. The relative abundance of Firmicutes bacterium CAG 95 and Prevotella sp CAG 5226 both show a negative association with CD4 + T cell–associated HIV-1 DNA. Prevotella copri and Bacteroides vulgatus show association with PBMC production capacity of IL-1β and IL-10 that is independent of age, sex, BMI and sexual behavior. We observed two genetically different P. copri strains that are enriched in PLHIV and healthy individuals, respectively. The control-related P. copri strain specifically shows a negative association with IL-10, IL-6 and TNF production and a positive association with CD4 + T cell–level. This suggests it plays a potential protective role in chronic inflammation, which may be related to enrichment of a specific epitope peptide.

Abstract Streptococcus suis ( S. suis ) is a major bacterial pathogen in swine industry and also an emerging zoonotic agent. S. suis produces an important extracellular component, capsular polysaccharides (CPS). Based on which, dozens of serotypes have been identified. Through virulence genotyping, we uncovered the relatedness between proportions of SS2, SS3 and SS7 strains despite their differences in serotypes. Multi-locus sequence typing (MLST) was used to characterize whole S. suis population, revealing that there is capsule switch between S. suis strains. Importantly, capsule switch occurred in SS2, 3 and 7 strains belonging to CC28 and CC29, which is phylogenetically distinct from the main CC1 SS2 lineage. To further explore capsule switch in S. suis , comparative genomic analyses were performed using available S. suis complete genomes. Phylogenetic analyses suggested that SS2 strains can be divided into two clades (1 and 2), and those classified into clade 2 are colocalized with SS3 and SS7 strains, which is in accordance with above virulence genotyping and MLST analyses. Clade 2 SS2 strains presented high genetic similarity with SS3 and SS7 and shared common competence and defensive elements, but are significantly different from Clade 1 SS2 strains. Notably, although the cps locus shared by Clade 1 and 2 SS2 strains is almost the same, a specific region in cps locus of strain NSUI002 (Clade 2 SS2) can be found in SS3 cps locus, but not in Clade 1 SS2 strain. These data indicated that SS2 strains appeared in CC28 and CC29 might acquire cps locus through capsule switch, which could well explain the distinction of genetic lineages within SS2 population.

Abstract With the development of sequencing technologies and computational analysis in metagenomics, the genetic diversity of non-conserved regions has been receiving intensive attention to unravel the human gut microbial community. However, it remains a challenge to obtain enough microbial draft genomes at a high resolution from a single sample. In this work, we presented MetaTrass with a strategy of binning first and assembling later to assemble high-quality draft genomes based on metagenomics co-barcoding reads and the public reference genomes. We applied the tool to the single tube long fragment reads datasets for four human faecal samples, and generated more high-quality draft genomes with longer contiguity and higher resolution than the common combination strategies of genome assembling and binning. A total of 178 high-quality genomes was successfully assembled by MetaTrass, but the maximum of 58 was generated by the optimal common combination strategy in our tests. These high-quality genomes paved the way for genetic diversity and lineage analysis among different samples. With the high capability of assembling high-quality genomes of metagenomics datasets, MetaTrass will facilitate the study of spatial characters and dynamics of complex microbial communities at high resolution. The open-source code of MetaTrass is available at https://github.com/BGI-Qingdao/MetaTrass .

Abstract In mammals, the most remarkable T cell variations with aging are the shrinking of naïve T cell pool and enlargement of memory T cell pool, which are partially caused by thymic involution. However, it remains an enigma whether these T-cell-related changes are consequences or causes of mammalian aging. In this study, we find that the T-cell specific Rip1 KO mice present similar age-related T cell changes and exhibit signs of accelerated aging, including inflammation, multiple age-related diseases and a shorter lifespan. Mechanistically, T cells lacking RIP1 displayed excessive apoptosis, leading to T cell compensatory proliferation, hyperactivation, increased inflammation, and ultimately premature death. Consistent with this, blocking apoptosis by co-deletion of Fadd in Rip1 deficient T cells significantly recovered the lymphopenia and imbalance between naïve and memory T cell, substantially restored ageing-related phenotypes, and prolonged life span in T-cell specific Rip1 KO mice. These results suggest that changes in T cells play a causal role in mammalian aging. Therefore, replenishing or blocking apoptosis of naïve T cells could offer new therapeutic approaches for aging and age-related diseases.