Summary An important aspect of motor function is our ability to rapidly generate goal-directed corrections for disturbances to the limb or behavioural goal. Primary motor cortex (M1) is a key region involved in feedback processing, yet we know little about how different sources of feedback are processed by M1. We examined feedback-related activity in M1 to compare how different sources (visual versus proprioceptive) and types of information (limb versus goal) are represented. We found sensory feedback had a broad influence on M1 activity with ∼73% of neurons responding to at least one of the feedback sources. Information was also organized such that limb and goal feedback targeted the same neurons and evoked similar responses at the single-neuron and population levels indicating a strong convergence of feedback sources in M1.

ABSTRACT It is generally accepted that each cortical hemisphere primarily drives the opposite side of the body. Yet, primary motor cortical (M1) activity has been robustly correlated with both contralateral and ipsilateral arm movements. It has remained unanswered as to why ipsilaterally-related activity does not cause contralateral motor activity. Here we apply multi-joint elbow and shoulder loads to the left or right arms of monkeys during a postural perturbation task. We show that many M1 neurons respond to mechanical disturbances applied to either the contra- or ipsilateral arms. More neurons respond to loads applied to the contralateral arm with response magnitudes that were ~2x as large and had onset times that were ~10ms earlier. However, in some cases, neurons exhibited large and earlier responses to loads applied to the ipsilateral arm than loads applied to the contralateral arm. Similar effects were observed when the monkeys were maintaining postural control well after the load had been applied. Importantly, we show that the load preference to one arm has little predictive power on a neuron’s preference in the opposite arm. Furthermore, we found contralateral and ipsilateral neural activity resided in orthogonal subspaces allowing for a weighted sum of neural responses to extract the contralateral activity without interference from the ipsilateral activity, and vice versa. These data show how activity in M1 unrelated to downstream motor targets can be segregated from downstream motor output.

Abstract Changes in resting-state functional connectivity (rs-FC) under general anesthesia have been widely studied with the goal of identifying neural signatures of consciousness. This work has commonly revealed an apparent fragmentation of whole-brain network structure during unconsciousness, which has been interpreted as reflecting a break-down in connectivity and disruption in the brains ability to integrate information. Here we show, by studying rs-FC under varying depths of isoflurane-induced anesthesia in nonhuman primates, that this apparent fragmentation, rather than reflecting an actual change in network structure, can be simply explained as the result of a global reduction in FC. Specifically, by comparing the actual FC data to surrogate data sets that we derived to test competing hypotheses of how FC changes as a function of dose, we found that increases in whole-brain modularity and the number of network communities considered hallmarks of fragmentation are artifacts of constructing FC networks by thresholding based on correlation magnitude. Taken together, our findings suggest that deepening levels of unconsciousness are instead associated with the increasingly muted expression of functional networks, an observation that constrains current interpretations as to how anesthesia-induced FC changes map onto existing neurobiological theories of consciousness.

Summary Goal-directed motor corrections are surprisingly fast and complex, but little is known on how they are generated by the central nervous system. Here we show that temporary cooling of dorsal premotor cortex (PMd) or parietal area 5 (A5) in behaving monkeys caused impairments in corrective responses to mechanical perturbations of the forelimb. Deactivation of PMd impaired both spatial accuracy and response speed, whereas deactivation of A5 impaired spatial accuracy, but not response speed. Simulations based on optimal feedback control demonstrated that ‘deactivation’ of the control policy (reduction of feedback gain) impaired both spatial accuracy and response speed, whereas ‘deactivation’ in state estimation (reduction of Kalman gain) impaired spatial accuracy but not response speed, paralleling the impairments observed from deactivation of PMd and A5, respectively. Furthermore, combined deactivation of both cortical regions led to additive impairments of individual deactivations, whereas reducing the amount of cooling (i.e. milder cooling) to PMd led to impairments in response speed, but not spatial accuracy, both also predicted by the model simulations. These results provide causal support that higher order motor and somatosensory regions beyond primary somatosensory and primary motor cortex are involved in generating goal-directed motor responses. As well, the computational models suggest that the distinct patterns of impairments associated with these cortical regions reflect their unique functional roles in goal-directed feedback control.

Structured Abstract INTRODUCTION Non-human primates are important translational models of neurodegenerative disease. We characterized how species, sex, age, and site of sampling affected concentrations of key biomarkers of neurodegeneration. METHODS Amyloid-beta (Aβ40, Aβ42), tau (tTau, pTau), and neurofilament light (NFL) in CSF were measured in 82 laboratory-housed naïve cynomolgus and rhesus macaques of both sexes. RESULTS Aβ40, Aβ42, and NFL were significantly higher in rhesus compared with cynomolgus macaques. tTau and NFL were higher in males. pTau was not affected by species or sex. Site of acquisition only affected NFL, with NFL being higher in CSF acquired from lumbar compared with cisterna magna puncture. DISCUSSION Normative values for key neurodegeneration biomarkers were established for laboratory housed cynomolgus and rhesus macaque monkeys. Differences were observed as a function of species, sex and site of CSF acquisition that should be considered when employing primate models. Research In Context Systematic review: We reviewed reports characterizing CSF biomarkers of neurodegenerative diseases in non-human primates – an increasingly important model of disease - revealing that studies with laboratory housed macaque monkeys were of small sample size, with a paucity of data about how biomarkers varied as a function of species, sex, age, and site of acquisition. Interpretation: To address this gap, we collected CSF from 82 naïve laboratory housed male and female macaques of two species and measured Aβ40, Aβ42, tTau, pTau, and NFL. In addition to providing normative statistics for concentrations of these biomarkers, we revealed various species and sex differences. Future directions: Establishing normative values of biomarkers is an important step to the efficient development of cynomolgus and rhesus macaques as models of neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease. Reference values reduce the need for large control groups by which to compare with disease model animals.

Primary motor cortex (M1) almost exclusively controls the contralateral side of the body. However, M1 activity is also modulated during ipsilateral body movements. Previous work has shown that M1 activity related to the ipsilateral arm is independent of the M1 activity related to the contralateral arm. How do these patterns of activity interact when both arms move simultaneously? We explored this problem by training two monkeys (male, Macaca mulatta) in a postural perturbation task while recording from M1. Loads were applied to one arm at a time (unimanual) or both arms simultaneously (bimanual). We found 83% of neurons were responsive to both the unimanual and bimanual loads. We also observed a small reduction in activity magnitude during the bimanual loads for both limbs (25%). Across the unimanual and bimanual loads, neurons largely maintained their preferred load directions. However, there was a larger change in the preferred loads for the ipsilateral limb (~25%) than the contralateral limb (~9%). Lastly, we identified the contralateral and ipsilateral subspaces during the unimanual loads and found they captured a significant amount of the variance during the bimanual loads. However, the subspace captured more of the bimanual variance related to the contralateral limb (97%) than the ipsilateral limb (66%). Our results highlight that even during bimanual motor actions, M1 largely retains its representations of the contralateral and ipsilateral limbs.

Recent efforts to chart human brain growth across the lifespan using large-scale MRI data have provided reference standards for human brain development. However, similar models for nonhuman primate (NHP) growth are lacking. The rhesus macaque, a widely used NHP in translational neuroscience due to its similarities in brain anatomy, phylogenetics, cognitive, and social behaviors to humans, serves as an ideal NHP model. This study aimed to create normative growth charts for brain structure across the macaque lifespan, enhancing our understanding of neurodevelopment and aging, and facilitating cross-species translational research. Leveraging data from the PRIMatE Data Exchange (PRIME-DE) and other sources, we aggregated 1,522 MRI scans from 1,024 rhesus macaques. We mapped non-linear developmental trajectories for global and regional brain structural changes in volume, cortical thickness, and surface area over the lifespan. Our findings provided normative charts with centile scores for macaque brain structures and revealed key developmental milestones from prenatal stages to aging, highlighting both species-specific and comparable brain maturation patterns between macaques and humans. The charts offer a valuable resource for future NHP studies, particularly those with small sample sizes. Furthermore, the interactive open resource (https://interspeciesmap.childmind.org) supports cross-species comparisons to advance translational neuroscience research.