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Victoria Trinkaus
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The AAA+ chaperone VCP disaggregates Tau fibrils and generates aggregate seeds

Itika Saha et al.Feb 19, 2022
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Abstract Amyloid-like aggregates of the microtubule-associated protein Tau are associated with several neurodegenerative disorders including Alzheimer’s disease. The existence of cellular machinery for the removal of such aggregates has remained unclear, as specialized disaggregase chaperones are thought to be absent in mammalian cells. Here we show in cell culture and in neurons that the AAA+ chaperone VCP is recruited to ubiquitylated Tau fibrils, resulting in their efficient disaggregation. Aggregate clearance depends on the functional cooperation of VCP with Hsp70 and the ubiquitin-proteasome machinery. Inhibition of VCP activity stabilizes large Tau aggregates, and is accompanied by a reduction in the amount of Tau species competent of prion- like aggregate seeding in recipient cells. Thus, disaggregation by VCP generates seeding-active Tau as byproduct. These findings identify VCP as a core component of the machinery for the removal of neurodegenerative disease aggregates and suggest that its activity can be associated with enhanced aggregate spreading in tauopathies.
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In situ architecture of neuronal α-Synuclein inclusions

Victoria Trinkaus et al.Aug 7, 2020
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Summary α-Synuclein (α-Syn) aggregation is a hallmark of devastating neurodegenerative disorders including Parkinson’s disease (PD) and multiple systems atrophy (MSA) 1,2 . α-Syn aggregates spread throughout the brain during disease progression 2 , suggesting mechanisms of intercellular seeding. Formation of α-Syn amyloid fibrils is observed in vitro 3,4 and fibrillar α-Syn has been purified from patient brains 5,6 , but recent reports questioned whether disease-relevant α-Syn aggregates are fibrillar in structure 7-9 . Here we use cryo-electron tomography (cryo-ET) to image neuronal Lewy body-like α-Syn inclusions in situ at molecular resolution. We show that the inclusions consist of α-Syn fibrils crisscrossing a variety of cellular organelles such as the endoplasmic reticulum (ER), mitochondria and autophagic structures, without interacting with membranes directly. Neuronal inclusions seeded by recombinant or MSA patient-derived α-Syn aggregates have overall similar architecture, although MSA-seeded fibrils show higher structural flexibility. Using gold-labeled seeds we find that aggregate nucleation is predominantly mediated by α-Syn oligomers, with fibrils growing unidirectionally from the seed. Our results conclusively demonstrate that neuronal α-Syn inclusions contain α-Syn fibrils intermixed with cellular membranes, and illuminate the mechanism of aggregate nucleation.
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The extracellular chaperone Clusterin enhances Tau aggregate seeding in a cellular model

Patricia Yuste‐Checa et al.Jul 16, 2021
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Abstract Spreading of aggregate pathology across brain regions acts as a driver of disease progression in Tau-related neurodegeneration, including Alzheimer’s disease (AD) and frontotemporal dementia. Aggregate seeds released from affected cells are internalized by naïve cells and induce the prion-like templating of soluble Tau into neurotoxic aggregates. Here we show in a cellular model system and in neurons that Clusterin, an abundant extracellular chaperone, strongly enhances Tau aggregate seeding. Upon interaction with Tau aggregates, Clusterin stabilizes highly potent, soluble seed species. Tau/Clusterin complexes enter recipient cells via endocytosis and compromise the endolysosomal compartment, allowing transfer to the cytosol where they propagate aggregation of endogenous Tau. Thus, upregulation of Clusterin, as observed in AD patients, may enhance Tau seeding and possibly accelerate the spreading of Tau pathology.
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NEMO reshapes the protein aggregate interface and promotes aggrephagy by co-condensation with p62

Nikolas Furthmann et al.Jun 6, 2023
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ABSTRACT NEMO is a ubiquitin-binding protein which regulates canonical NF-κB pathway activation in innate immune signaling, cell death regulation and host-pathogen interactions. Here we identified an NF-κB-independent function of NEMO in proteostasis regulation by promoting autophagosomal clearance of protein aggregates. NEMO-deficient cells accumulate misfolded proteins upon proteotoxic stress and are vulnerable to proteostasis challenges. Moreover, a patient with a mutation in the NEMO gene resulting in defective binding of NEMO to linear ubiquitin chains, developed a widespread mixed brain proteinopathy, including α-synuclein, tau and TDP-43 pathology. NEMO amplifies linear ubiquitylation at α-synuclein aggregates and promotes the local concentration of p62 into foci. In vitro, NEMO lowers the threshold concentrations required for ubiquitin-dependent phase transition of p62. In summary, NEMO reshapes the aggregate surface for efficient autophagosomal clearance by providing a mobile phase at the aggregate interphase favoring co-condensation with p62.