Abstract Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,822 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 161 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) is associated with heterogeneous atrophy patterns. We employed a semi-supervised clustering technique known as Surreal-GAN, through which we identified two dominant dimensions of brain atrophy in symptomatic mild cognitive impairment (MCI) and AD patients: the “diffuse-AD” (R1) dimension shows widespread brain atrophy, and the “MTL-AD” (R2) dimension displays focal medial temporal lobe (MTL) atrophy. Critically, only R2 was associated with widely known sporadic AD genetic risk factors (e.g., APOE ε4 ) in MCI and AD patients at baseline. We then independently detected the presence of the two dimensions in the early stages by deploying the trained model in the general population and two cognitively unimpaired cohorts of asymptomatic participants. In the general population, genome-wide association studies found 77 genes unrelated to APOE differentially associated with R1 and R2. Functional analyses revealed that these genes were overrepresented in differentially expressed gene sets in organs beyond the brain (R1 and R2), including the heart (R1) and the pituitary gland, muscle, and kidney (R2). These genes were enriched in biological pathways implicated in dendritic cells (R2), macrophage functions (R1), and cancer (R1 and R2). Several of them were “druggable genes” for cancer (R1), inflammation (R1), cardiovascular diseases (R1), and diseases of the nervous system (R2). The longitudinal progression showed that APOE ε4 , amyloid, and tau were associated with R2 at early asymptomatic stages, but this longitudinal association occurs only at late symptomatic stages in R1. Our findings deepen our understanding of the multifaceted pathogenesis of AD beyond the brain. In early asymptomatic stages, the two dimensions are associated with diverse pathological mechanisms, including cardiovascular diseases, inflammation, and hormonal dysfunction – driven by genes different from APOE – which may collectively contribute to the early pathogenesis of AD.

Abstract Enlarged perivascular spaces (PVS) are considered a biomarker for vascular pathology and are observed in normal aging and neurological conditions; however, research on the role of PVS in health and disease are hindered by the lack of knowledge regarding the normative time course of PVS alterations with age. To this end, we characterized the influence of age, sex and cognitive performance on PVS anatomical characteristics in a large cross-sectional cohort (∼1400) of healthy subjects between 8 and 90 years of age using multimodal structural MRI data. Our results show age is associated with wider and more numerous MRI-visible PVS over the course of the lifetime with spatially-varying patterns of PVS enlargement trajectories. In particular, regions with low PVS volume fraction in childhood are associated with rapid age-related PVS enlargement (e.g., temporal regions), while regions with high PVS volume fraction in childhood are associated with minimal age-related PVS alterations (e.g., limbic regions). PVS burden was significantly elevated in males compared to females with differing morphological time courses with age. Together, these findings contribute to our understanding of perivascular physiology across the healthy lifespan and provide a normative reference for the spatial distribution of PVS enlargement patterns to which pathological alterations can be compared.

Abstract The mechanisms determining the development and individual variability of brain torque (BT) remain unclear. Here, all relevant components of BT were analyzed using neuroimaging data of up to 24,112 individuals from 6 cohorts. Our large-scale data confirmed the population-level predominance of the typical anticlockwise torque and suggested a “first attenuating, then enlarging” dynamic across the lifespan primarily for frontal, occipital and perisylvian BT features. Sex/handedness differences in BT were found and were related to cognitive sex/handedness differences in verbal-numerical reasoning. We observed differential heritability of up to 56% for BT, especially in temporal language areas, and identified numerous genome- and phenome-wide significant associations pointing to neurodevelopment, cognitive functions, lifestyle, neurological and psychiatric disorders, sociodemographic, cardiovascular and anthropometric traits. This study provides a comprehensive description of BT and insights into biological and other factors that may contribute to the development and individual variations of BT.

Abstract Dramatic alterations in brain morphology, such as cortical thickness and sulcal folding, occur during the 3rd trimester of gestation which overlaps with the period of premature births. Here, we investigated the ability of the graph convolutional network (GCN) to predict brain age for preterm neonates by accounting for morphometrics measured on the cortical surface and the surface mesh topology as a sparse graph. Our findings demonstrate that GCN-based age prediction of preterm neonates (n=170; mean absolute error [MAE]: 1.06 weeks) outperformed conventional machine learning algorithms and deep learning methods that did not use topological information. We further evaluated how predicted brain age (PBA) emerges as a biologically meaningful index that characterizes the current status of brain development at the time of imaging. We hypothesized that the relative brain age (RBA; PBA minus chronological age) at scan reflects a combination of perinatal clinical factors, including preterm birth, birthweight, perinatal brain injuries, exposure to postnatal steroids, etc. We also hypothesized that RBA of neonatal scans may be associated with brain functional development in the future. To validate these hypotheses, we used general linear models. Furthermore, we established structural equation models (SEM) to determine the structural relationship between preterm birth (as a latent variable of birthweight and birth age), perinatal injuries (as a latent variable of three leading brain injuries), postnatal factors (as a latent variable of six clinical conditions), RBA at scan, and neurodevelopmental scores at 30 months. Our results suggest that low birthweight, chronic lung disease, and exposure to postnatal steroids impair cortical growth, as low RBA was significantly associated with these risks. Furthermore, RBA was associated with cognitive and language scores at 30 months. SEM analysis indicated that RBA mediated the influences of preterm birth and postnatal clinical factors, but not perinatal brain injuries, toward brain functional development at 30 months. The left middle cingulate cortex showed the most accurate prediction of brain age (MAE: 1.19 weeks), followed by left posterior and right middle cingulate cortices (1.21 weeks). These cingulate regions presented faster growth than others. RBAs of several frontal cortices significantly correlated with cognitive abilities at 30 months of age (n=50). Whereas, RBA of left Broca’s area, which is important for language production and comprehension, was associated with language functional scores. Overall, our results demonstrate the potential of the GCN in both predicting brain age and localizing regional growth that relates to postnatal factors and future neurodevelopmental outcome.

Abstract Laminar fMRI based on BOLD and CBV contrast at ultrahigh magnetic fields has been applied for studying the dynamics of mesoscopic brain networks. However, the quantitative interpretations of BOLD/CBV fMRI results are confounded by different baseline physiology across cortical layers. Here we introduce a novel 3D zoomed pseudo-continuous arterial spin labeling technique at 7T that offers the unique capability for quantitative measurements of laminar cerebral blood flow (CBF) both at rest and during task activation with high spatial specificity and sensitivity. We found arterial transit time in superficial layers is ∼100 msec shorter than in middle/deep layers revealing the dynamics of labeled blood flowing from pial arteries to downstream microvasculature. Resting state CBF peaked in the middle layers which is highly consistent with microvascular density measured from human cortex specimens. Finger tapping induced a robust two-peak laminar profile of CBF increases in the superficial (somatosensory and premotor input) and deep (spinal output) layers of M1, while finger brushing task induced a weaker CBF increase in superficial layers (somatosensory input). We further demonstrated that top-down attention induced a predominant CBF increase in deep layers and a smaller CBF increase on top of the lower baseline CBF in superficial layers of V1 (feedback cortical input), while bottom-up stimulus driven activity peaked in the middle layers (feedforward thalamic input). These quantitative laminar profiles of perfusion activity suggest an important role of M1 superficial layers for the computation of finger movements, and that visual attention may amplify deep layer output to the subcortex. Significance Statement CBF or microvascular perfusion measured by arterial spin labeling (ASL) is a key parameter for in vivo assessment of neurovascular function. Compared to BOLD or VASO fMRI, ASL perfusion contrast offers the unique capability for quantitative CBF measurements both at baseline and during task activation, which is critical for quantitative estimation of metabolic activities tightly related to neuronal activation. We proposed a zoomed 3D ASL technique at 7T for laminar perfusion imaging with high spatial specificity and sensitivity. This technique is able to differentiate and quantify the input/output and feedforward/feedback activities of human motor and visual cortex, thereby providing an important tool for quantitative assessment of neurovascular function and metabolic activities of neural circuits across cortical layers.

The association of the degree of aging based on the whole-brain anatomical characteristics, or brain age, with smoking, alcohol consumption, and individual genetic variants is unclear. Here, we investigated these associations through analyzing data collected for UK Biobank subjects with an age range of 45 to 79 years old. We first trained a statistical model for obtaining relative brain age (RBA), a metric describing a subject's brain age relative to peers, based on a randomly selected training set subjects (n=2,679). We then applied this model to the evaluation set subjects (n=6,252) and further tested the association of RBA with tobacco smoking, alcohol consumption, and 529,098 genetic variants. We found that daily or almost daily consumption of smoking or alcohol was significantly associated with increased RBA (P<0.05). Interestingly, there was no significant difference of RBA among subjects who smoked occasionally, only tried once or twice, or abstained from smoking; there was no significant difference of RBA among subjects who consumed alcohol 1 to 3 times a month, at special occasions only, or abstained from alcohol consumption. Among the subjects who smoked on most or all days and did not abstain from alcohol drinking, RBA increased by 0.021 years for each addition pack-year of smoking (P<0.05) and by 0.014 years for each additional gram of alcohol consumed (P<0.05). We did not identify individual genetic variation significantly associate with RBA. Further exploration of genetic variation-brain aging association is warranted, where our current genetic association statistics may serve as prior knowledge.

The complex biological mechanisms underlying human brain aging remain incompletely understood, involving multiple body organs and chronic diseases. In this study, we used multimodal magnetic resonance imaging and artificial intelligence to examine the genetic architecture of the brain age gap (BAG) derived from gray matter volume (GM-BAG, N=31,557 European ancestry), white matter microstructure (WM-BAG, N=31,674), and functional connectivity (FC-BAG, N=32,017). We identified sixteen genomic loci that reached genome-wide significance (P-value<5x10-8). A gene-drug-disease network highlighted genes linked to GM-BAG for treating neurodegenerative and neuropsychiatric disorders and WM-BAG genes for cancer therapy. GM-BAG showed the highest heritability enrichment for genetic variants in conserved regions, whereas WM-BAG exhibited the highest heritability enrichment in the 59 untranslated regions; oligodendrocytes and astrocytes, but not neurons, showed significant heritability enrichment in WM and FC-BAG, respectively. Mendelian randomization identified potential causal effects of several exposure variables on brain aging, such as type 2 diabetes on GM-BAG (odds ratio=1.05 [1.01, 1.09], P-value=1.96x10-2) and AD on WM-BAG (odds ratio=1.04 [1.02, 1.05], P-value=7.18x10-5). Overall, our results provide valuable insights into the genetics of human brain aging, with clinical implications for potential lifestyle and therapeutic interventions. All results are publicly available at the MEDICINE knowledge portal: https://labs.loni.usc.edu/medicine.

Neocortical maturation is a dynamic process that proceeds in a hierarchical manner; however, the spatiotemporal organization of cortical microstructure with diffusion MRI has yet to be fully defined. This study characterized cortical microstructural maturation using diffusion MRI (fwe-DTI and NODDI multi-compartment modeling) in a cohort of 637 children and adolescents between 8 and 21 years of age. We found spatially heterogeneous developmental patterns broadly demarcated into functional domains where NODDI metrics increased and fwe-DTI metrics decreased with age. Using non-negative matrix factorization, we found cortical regions that correspond to lower-order sensory regions mature earlier than higher-order association regions. Our findings corroborate previous histological and neuroimaging studies that show spatially-varying patterns of cortical maturation that may reflect unique developmental processes of cytoarchitectonically-determined regional patterns of change.

Abstract Alzheimer’s disease pathology leads to neurodegeneration within the memory-related structures of the medial temporal cortex and hippocampus. Neurodegeneration also occurs as a part of normative aging and it is unclear whether medial temporal lobe subregions are selectively intact in older adults with preserved cognitive function in comparison to adults who are cognitively impaired. In this study, we used T1-weighted and high-resolution T2-weighted magnetic resonance images to assess age-related volumetric changes to medial temporal lobe regions, including the hippocampal formation and rhinal cortex, in patients with mild cognitive impairment and cognitively normal controls in two independent cohorts. Our results show age was significantly associated with regional atrophy in the hippocampus, but not the rhinal cortex. Additionally, variability in regional medial temporal lobe volume was associated with tau uptake in the rhinal cortex, but not the hippocampus. Together, these results suggest that the rhinal cortex may be more indicative of Alzheimer’s disease pathology and can help differentiate from age-related neurodegeneration.