Abstract In addition to its canonical function of protection from pathogens, the immune system can also alter behaviour 1,2 . The scope and mechanisms of behavioural modifications by the immune system are not yet well understood. Here, using mouse models of food allergy, we show that allergic sensitization drives antigen-specific avoidance behaviour. Allergen ingestion activates brain areas involved in the response to aversive stimuli, including the nucleus of tractus solitarius, parabrachial nucleus and central amygdala. Allergen avoidance requires immunoglobulin E (IgE) antibodies and mast cells but precedes the development of gut allergic inflammation. The ability of allergen-specific IgE and mast cells to promote avoidance requires cysteinyl leukotrienes and growth and differentiation factor 15. Finally, a comparison of C57BL/6 and BALB/c mouse strains revealed a strong effect of the genetic background on the avoidance behaviour. These findings thus point to antigen-specific behavioural modifications that probably evolved to promote niche selection to avoid unfavourable environments.

Summary Emerging clinical data demonstrates that COVID-19, the disease caused by SARS-CoV2, is a syndrome that variably affects nearly every organ system. Indeed, the clinical heterogeneity of COVID-19 ranges from relatively asymptomatic to severe disease with death resultant from multiple constellations of organ failures. In addition to genetics and host characteristics, it is likely that viral dissemination is a key determinant of disease manifestation. Given the complexity of disease expression, one major limitation in current animal models is the ability to capture this clinical heterogeneity due to technical limitations related to murinizing SARS-CoV2 or humanizing mice to render susceptible to infection. Here we describe a murine model of COVID-19 using respiratory infection with the native mouse betacoronavirus MHV-A59. We find that whereas high viral inoculums uniformly led to hypoxemic respiratory failure and death, lethal dose 50% (LD 50 ) inoculums led to a recapitulation of most hallmark clinical features of COVID-19, including lymphocytopenias, heart and liver damage, and autonomic dysfunction. We find that extrapulmonary manifestations are due to viral metastasis and identify a critical role for type-I but not type-III interferons in preventing systemic viral dissemination. Early, but not late treatment with intrapulmonary type-I interferon, as well as convalescent serum, provided significant protection from lethality by limiting viral dissemination. We thus establish a Biosafety Level II model that may be a useful addition to the current pre-clinical animal models of COVID-19 for understanding disease pathogenesis and facilitating therapeutic development for human translation.

ABSTRACT In addition to its canonical function in protecting from pathogens, the immune system can also promote behavioural alterations 1–3 . The scope and mechanisms of behavioural modifications by the immune system are not yet well understood. Using a mouse food allergy model, here we show that allergic sensitization drives antigen-specific behavioural aversion. Allergen ingestion activates brain areas involved in the response to aversive stimuli, including the nucleus of tractus solitarius, parabrachial nucleus, and central amygdala. Food aversion requires IgE antibodies and mast cells but precedes the development of gut allergic inflammation. The ability of allergen-specific IgE and mast cells to promote aversion requires leukotrienes and growth and differentiation factor 15 (GDF15). In addition to allergen-induced aversion, we find that lipopolysaccharide-induced inflammation also resulted in IgE-dependent aversive behaviour. These findings thus point to antigen-specific behavioural modifications that likely evolved to promote niche selection to avoid unfavourable environments.

Abstract Sickness behaviors, including anorexia, are evolutionarily conserved responses to acute infections. Inflammation-induced anorexia causes dramatic metabolic changes, of which components critical to survival are unique depending on the type of inflammation. Glucose supplementation during the anorectic period induced by bacterial inflammation suppresses adaptive fasting metabolic pathways, including fibroblast growth factor-21 (FGF21), and decreases survival. Consistent with this observation, FGF21 deficient mice are more susceptible to mortality from endotoxemia and poly-bacterial peritonitis, but not viral infection. Here we report that increased circulating FGF21 during bacterial inflammation is hepatic-derived, promotes cardiac function, and is required for survival. FGF21 signaling downstream of its obligate co-receptor beta-Klotho (KLB) is required. However, mice with central nervous system or adipose-specific deletion of Klb do not demonstrate any difference in response to bacterial inflammation, suggesting that multiple tissues and/or a novel FGF21 target tissue are required for the full protective effect of FGF21. These data suggest that hepatic FGF21 is a novel cardioprotective factor in bacterial sepsis. eTOC Summary In response to bacterial inflammation, hepatic fibroblast growth factor 21 (FGF21), an endocrine hormone that mediates adaptive responses to metabolic stresses such as starvation, promotes survival by supporting heart function.

Abstract Significance Extending the photoacoustic microscopy (PAM) into the mid-infrared (MIR) molecular fingerprint region constitutes a promising route towards label-free imaging of biological molecular structures. Realizing this objective requires a high-energy nano-second MIR laser source. However, existing MIR laser technologies are limited to either low pulse energy or free-space structure which is sensitive to environmental conditions. Fiber lasers are promising technologies for PAM for their potential of offering both high pulse energy and robust performance against environmental conditions. However, MIR high energy fiber laser has not yet been used for PAM because it is still at the infant research stage. Aim We aim to employ the emerging gas-filled anti-resonant hollow-core fiber (ARHCF) laser technology for MIR-PAM for the purpose of imaging myelin-rich regions in a mouse brain. Approach This laser source is developed with a ∼2.75 μJ high-pulse-energy nano-second laser at 3.4 μm, targeting the main absorption band of myelin sheaths, the primary chemical component of axons in the central nervous system. The laser mechanism relies on two-orders gas-induced vibrational stimulated Raman scattering (SRS) for nonlinear wavelength conversion, starting from a 1060 nm pump laser to 1409 nm through the 1 st order Stokes generation in the nitrogen-filled 1 st stage ARHCF, then, from 1409 nm to 3.4 μm through the 2 nd stage hydrogen-filled ARHCF. Results The developed Raman laser was used for the first time for transmission-mode MIR-PAM of mouse brain regions containing rich myelin structures. Conclusions This work pioneers the potential use of high-energy and nano-second gas-filled ARHCF laser source to MIR-PAM, with a first attempt to report this kind of fiber laser source for PAM of lipid-rich myelin regions in a mouse brain. The proposed ARHCF laser technology is also expected to generate high-energy pulses at the ultraviolet (UV) region, which can significantly improve the lateral resolution of the PAM.

Optical fiber technology has a critical role in modern neuroscience towards understanding the complex neuronal dynamics within the nervous system. In this study, we manufactured amorphous thermally drawn poly D, L-lactic acid (PDLLA) optical fibers in different diameters. These fibers were then implanted into the lateral posterior (LP) region of the mouse brain for 4 months, allowing us to assess their degradation characteristics. The gradual dissolution of the implanted PDLLA optical fibers in the brain was confirmed by optical microscope and scanning electron microscopy (SEM), molecular weight measurements, and light transmission spectroscopy. The results indicate that the degradation rate was mainly pronounced during the first week. Degradation after 4 months resulted in the formation of micropores on the surface of the implanted fiber within the gray matter region of the brain. Moreover, the current PDLLA optical fiber implant offers efficient light transmission in the short-wavelength near-infrared (SW-NIR) range. SW-NIR enables deeper tissue penetration and reduced light scattering, making it ideal for optogenetics and functional imaging with therapeutic potential in neurological disorders. We believe that the provided PDLLA optical fiber in this study constitutes a promising candidate for the development of next-generation biocompatible, soft, and biodegradable bi-directional neural interfaces

Summary Episodic hypoglycemia is one of the best honed, evolutionary conserved phenomena in biology, because of the constant feast-fast cycles that have characterized most of history. The counterregulatory response to hypoglycemia, mobilizing substrate stores to produce glucose, is the primary adaptive mechanism to enable survival. Catecholamines and glucagon have long been considered the key hypoglycemia counterregulatory hormones, but here we identify a new hypoglycemia counterregulatory factor. We employed the insulin tolerance test (ITT) and hyperinsulinemic-hypoglycemic clamp to mimic the two common settings in which hypoglycemia can occur in patients: postprandial insulin overdose and elevated basal insulin administration, respectively. We found that Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) production is induced in the S3 segment of the renal proximal tubules and its release increases hepatic gluconeogenesis by increasing intrahepatic lipolysis in a beta-adrenergic receptor-2 (Adrb2)-dependent manner. In addition, mice exposed to recurrent hypoglycemia and patients with T1D exhibit impaired GDF15 production in the setting of hypoglycemia. These data demonstrate that GDF15 acts acutely as a gluco-counterregulatory hormone and identify a critical role for kidney-derived GDF15 in glucose homeostasis under physiological and pathophysiological conditions.

Abstract Metabolic homeostasis is one of the most exquisitely tuned systems in mammalian physiology. Metabolic homeostasis requires multiple redundant systems to cooperate to maintain blood glucose concentrations in a narrow range, despite a multitude of physiological and pathophysiological pressures. Cancer is one of the canonical pathophysiological settings in which metabolism plays a key role. In this study, we utilized REnal Gluconeogenesis Analytical Leads (REGAL), a liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry-based stable isotope tracer method that we developed to show that in conditions of metabolic stress, the fasting hepatokine fibroblast growth factor-21 (FGF-21) 1, 2 coordinates a liver-brain-kidney axis to promote renal gluconeogenesis. FGF-21 promotes renal gluconeogenesis by enhancing β2 adrenergic receptor (Adrb2)-driven, adipose triglyceride lipase (ATGL)-mediated intrarenal lipolysis. Further, we show that this liver-brain-kidney axis promotes gluconeogenesis in the renal parenchyma in mice and humans with renal cell carcinoma (RCC). This increased gluconeogenesis is, in turn, associated with accelerated RCC progression. We identify Adrb2 blockade as a new class of therapy for RCC in mice, with confirmatory data in human patients. In summary, these data reveal a new metabolic function of FGF-21 in driving renal gluconeogenesis, and demonstrate that inhibition of renal gluconeogenesis by FGF-21 antagonism deserves attention as a new therapeutic approach to RCC.