Abstract Background Zika virus (ZIKV) is a mosquito-transmitted flavivirus that affects many regions of the world. Infection, in utero, causes microcephaly and later developmental and neurologic impairments. The impact of ZIKV infection on neurocognition in adults has not been well described. The objective of the study was to assess the neurocognitive impact of ZIKV infection in adult rhesus macaques. Methods Neurocognitive assessments were performed using the Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB) via a touch screen and modified Brinkman Board before and after subcutaneous ZIKV inoculation. Immune activation markers were measured in the blood and cerebral spinal fluid (CSF) by multiplex assay and flow cytometry. Results All animals ( N = 8) had detectable ZIKV RNA in plasma at day 1 post-inoculation (PI) that peaked at day 2 PI (median 5.9, IQR 5.6–6.2 log 10 genome equivalents/mL). In all eight animals, ZIKV RNA became undetectable in plasma by day 14 PI, but persisted in lymphoid tissues. ZIKV RNA was not detected in the CSF supernatant at days 4, 8, 14 and 28 PI but was detected in the brain of 2 animals at days 8 and 28 PI. Elevations in markers of immune activation in the blood and CSF were accompanied by a reduction in accuracy and reaction speed on the CANTAB in the majority of animals. Conclusions The co-occurrence of systemic and CSF immune perturbations and neurocognitive impairment establishes this model as useful for studying the impact of neuroinflammation on neurobehavior in rhesus macaques, as it pertains to ZIKV infection and potentially other pathogens.

The CCR5 (R5) to CXCR4 (X4) coreceptor switch in natural HIV-1 infection is associated with faster progression to AIDS, but the underlying mechanisms remain unclear. The difficulty in capturing the earliest moment of coreceptor switch in vivo limits our understanding of this phenomenon. Here, by tracking the evolution of the transmitted/founder (T/F) HIV-1 in a prospective cohort of individuals at risk for HIV-1 infection identified very early in acute infection, we investigated this process with high resolution. The earliest X4 variants evolved from the R5 tropic T/F strains. Strong X4 usage can be conferred by a single mutation. The mutations responsible for coreceptor switch can confer escape to neutralization and drive X4 variants to replicate mainly in the central memory and naïve CD4+ T cells. We propose a novel concept to explain the co-evolution of virus antigenicity and entry tropism termed "escape by shifting". This concept posits that for viruses with receptor or coreceptor flexibility, entry tropism alteration represents a mechanism of immune evasion in vivo .

Inclusion of additional influenza A/H3N2 strains in seasonal influenza vaccines could expand coverage against multiple, antigenically distinct, cocirculating A/H3N2 clades and potentially replace the no longer circulating B/Yamagata strain. We aimed to evaluate the safety and immunogenicity of three next-generation seasonal influenza mRNA vaccines with different compositions that encode for haemagglutinins of multiple A/H3N2 strains, with or without the B/Yamagata strain, in adults.

Abstract During early HIV Infection, immunodominant T cell responses to highly variable epitopes lead to the selection and expansion of immune escape variants. As a potential therapeutic strategy, we assessed a specialized type 1-polarized monocyte-derived DC dendritic cell (MDC1)-based approach to selectively elicit functional CD8 + cytotoxic T lymphocyte (CTL) responses against highly conserved and topologically important HIV epitopes. Cells were obtained from 10 HIV-infected individuals in the Thailand RV254/SEARH010 cohort who initiated suppressive anti-retroviral therapy (ART) during Fiebig stages I to IV of early infection. Autologous MDC1 were generated for use as peptide antigen presenting cells to induce ex vivo CTL responses against HIV Gag, Pol, Env and Nef. Ultra-conserved (Epigraph) or topologically important (Network) antigens were respectively identified using the Epigraph tool and a structure-based network analysis approach, and each compared to overlapping peptides spanning the entire Gag proteome. MDC1 loaded with either overlapping Gag, Epigraph, or Network 14-21mer peptide pools were consistently capable of activating and expanding HIV-specific T cells to epitopes identified at the 9-13mer peptide level. Some CTL responses occurred outside of known or expected HLA associations, providing evidence of new HLA-associated CTL epitopes. Comparative analyses of peptide pools demonstrated more sequence conservation among the Epigraph antigens, but statistically higher magnitude of CTL responses to Network and Gag peptide groups. Importantly, when select Gag antigens used to initiate the cultures were part of the Network peptide pool, CTL responses directed against these topologically important epitopes were enhanced as compared to when they were included within the complete pool of overlapping Gag peptides. Our study supports that MDC1 can be used to effectively focus CTL responses toward potentially fitness-constrained regions of HIV as a therapeutic strategy to prevent HIV immune escape and control viral replication. Author summary A major hurdle in the development of a successful HIV immunotherapy is the capacity of the virus to evade the immune response by efficiently establishing epitope variants in response to selective pressure. While effective at suppressing viremia, current regimens of antiretroviral therapy (ART) are not curative. Therefore, achieving immune control of HIV upon cessation of ART as a functional cure, similar to that observed in ‘elite controllers’ (EC), has been a major therapeutic goal. Such immune control is realized through the actions of antigen-specific cytotoxic T cell lymphocytes (CTL) capable of specifically targeting sequence-conserved epitopes in HIV. In this study, a specialized, antigen presenting, dendritic cell (DC)-based vaccine strategy was used to elicit HIV specific CTL responses in vitro against carefully selected, ultra-conserved and topologically important epitopes. This DC-based approach yielded broad responses against peptide epitopes of both known and unknown HLA-associations, the latter of which implies the uncovering of potentially novel epitopes. Importantly, we demonstrate that CTL responses can be re-directed or focused toward potentially more fitness-constrained regions of the virus, thus highlighting the potential for DC-based therapies to induce immune responses that circumvent the issue of viral escape.

A heterologous Ad26/MVA vaccine was given prior to an analytic treatment interruption (ATI) in people living with HIV-1 (mainly CRF01_AE) who initiated antiretroviral treatment (ART) during acute HIV-1. We investigate the impact of Ad26/MVA vaccination on antibody (Ab)-mediated immune responses and their effect on time to viral rebound. The vaccine mainly triggers vaccine-matched binding Abs while, upon viral rebound post ATI, infection-specific CRF01_AE binding Abs increase in all participants. Binding Abs are not associated with time to viral rebound. The Ad26/MVA mosaic vaccine profile consists of correlated non-CRF01_AE binding Ab and Fc effector features, with strong Ab-dependent cellular phagocytosis (ADCP) responses. CRF01_AE-specific ADCP responses (measured either prior to or post ATI) are significantly higher in individuals with delayed viral rebound. Our results suggest that vaccines eliciting cross-reactive responses with circulating viruses in a target population could be beneficial and that ADCP responses may play a role in viral control post treatment interruption.

Summary Productively and latently HIV-infected cells are the source of virus that respectively establishes and sustains systemic infections and the reservoir in which HIV persists and rebounds when anti-retroviral therapy (ART) is interrupted. While infected activated CD4 + T cells are thought to be the principal source of HIV production, and reversion of activated infected cells to a resting state as the major pathway to establishment of the latently infected cell reservoir, we now show that in the earliest stages of detectable HIV infection in the lymphoid tissue reservoir, infection of resting CD4 + T cells establishes the first populations of both productively and latently infected cells. We further show that the early infection of resting T cells reflects their predominance in lymphoid tissues and the expression of pTEFb in vivo in resting T cells to support their infection. The immediate establishment of productively and latently infected cell populations enable HIV to propagate and persist, and generates reservoirs from which infection can rebound despite instituting ART at the earliest stage of detectable infection.