ABSTRACT INTRODUCTION In this study, we explore the role of oxidative stress produced by NOX2-containing NADPH oxidase as a molecular mechanism causing capillary stalling and cerebral blood flow deficits in the APP/PS1 mouse model of AD. METHODS We inhibited NOX2 in APP/PS1 mice by administering a 10 mg/kg dose of the peptide inhibitor gp91-ds-tat i.p., for two weeks. We used in vivo two-photon imaging to measure capillary stalling, penetrating arteriole flow, and vascular inflammation. We also characterized short-term memory function and gene expression changes in cerebral microvessels. RESULTS We found that after NOX2 inhibition capillary stalling, as well as parenchymal and vascular inflammation, were significantly reduced. In addition, we found a significant increase in penetrating arteriole flow, followed by an improvement in short-term memory, and downregulation of inflammatory gene expression pathways. DISCUSSION Oxidative stress is a major mechanism leading to microvascular dysfunction in AD, and represents an important therapeutic target.

Obesity is linked to increased risk for and severity of Alzheimers disease (AD). Cerebral blood flow (CBF) reductions are an early feature of AD and are also linked to obesity. We showed that non-flowing capillaries, caused by adhered neutrophils, underlie the CBF reduction in mouse models of AD. Because obesity could exacerbate the vascular inflammation likely underlying this neutrophil adhesion, we tested links between obesity and AD by feeding APP/PS1 mice a high fat diet (Hfd) and evaluating behavioral, physiological, and pathological changes. We found trends toward poorer memory performance in APP/PS1 mice fed a Hfd, impaired social interactions with either APP/PS1 genotype or a Hfd, and synergistic impairment of sensory-motor function in APP/PS1 mice fed a Hfd. The Hfd led to increases in amyloid-beta monomers and plaques in APP/PS1 mice, as well as increased brain inflammation. These results agree with previous reports showing obesity exacerbates AD-related pathology and symptoms in mice. We used a crowd-sourced, citizen science approach to analyze imaging data to determine the impact of the APP/PS1 genotype and a Hfd capillary stalling and CBF. Surprisingly, we did not see an increase in the number of non-flowing capillaries or a worsening of the CBF deficit in APP/PS1 mice fed a Hfd as compared to controls, suggesting capillary stalling is not a mechanistic link between a Hfd and increased severity of AD in mice. Reducing capillary stalling by blocking neutrophil adhesion improved CBF and short-term memory function in APP/PS1 mice, even when fed a Hfd.

Exercise exerts a beneficial effect on the major pathological and clinical symptoms associated with Alzheimers disease in humans and mouse models of the disease. While numerous mechanisms for such benefits from exercise have been proposed, a clear understanding of the causal links remains elusive. Recent studies also suggest that cerebral blood flow in the brain of both Alzheimers patients and mouse models of the disease is decreased and that the cognitive symptoms can be improved when blood flow is restored. We therefore hypothesized that the mitigating effect of exercise on the development and progression of Alzheimers disease may be mediated through an increase in the otherwise reduced brain blood flow. To test this idea, we examined the impact of three months of voluntary wheel running in ~1-year-old APP/PS1 mice on short-term memory function, brain inflammation, amyloid deposition, and cerebral blood flow. Our findings that exercise led to improved memory function, a trend toward reduced brain inflammation, markedly increased neurogenesis in the dentate gyrus, and no changes in amyloid-beta deposits are consistent with other reports on the impact of exercise on the progression of Alzheimers related symptoms in mouse models. Notably, we did not observe any impact of wheel running on overall cortical blood flow nor on the incidence of non-flowing capillaries, a mechanism we recently identified as one contributing factor to cerebral blood flow deficits in mouse models of Alzheimers disease. Overall, our results replicate previous findings that exercise is able to ameliorate certain aspects of Alzheimers disease pathology, but show that this benefit does not appear to act through increases in cerebral blood flow.

Abstract Increased incidence of stalled capillary blood flow caused by adhesion of leucocytes to the brain microvascular endothelium leads to a 17% reduction of cerebral blood flow (CBF) and exacerbates short-term memory loss in multiple mouse models of Alzheimer’s disease (AD). Here, we report that Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) signaling at the luminal side of the brain microvasculature plays an integral role in the capillary stalling phenomenon of the APP/PS1 mouse model. Administration of the anti-mouse VEGF-A164 antibody, an isoform that inhibits blood brain barrier (BBB) hyperpermeability, reduced the number of stalled capillaries within an hour of injection, leading to an immediate increase in average capillary blood flow but not capillary diameter. VEGF-A inhibition also reduced the overall eNOS protein concentrations, increased occludin levels, and decreased the penetration of circulating Evans Blue dye across the BBB into the brain parenchyma, suggesting increased BBB integrity. Capillaries prone to neutrophil adhesion after anti-VEGF-A treatment also had lower occludin concentrations than flowing capillaries. Taken together, our findings demonstrate that VEGF-A signaling in APP/PS1 mice contributes to aberrant eNOS/occludin- associated BBB permeability, increases the incidence of capillary stalls, and leads to reductions in CBF. Reducing leucocyte adhesion by inhibiting luminal VEGF signaling may provide a novel and well-tolerated strategy for improving brain microvascular blood flow in AD patients.

The effects of exogenous ketones on appetite and food intake remain elusive, especially for people with type 2 diabetes (T2D). This study aimed to determine whether acute ingestion of an oral ketone monoester supplement (KME) affected appetite sensations, prospective food consumption and intake in T2D. Results showed that acute KME ingestion did not significantly alter appetite scores. However, there was a tendency for lower energy intake during an ad libitum meal 3 h following ketone ingestion compared to non-energetic placebo. Further research is warranted to understand the long-term effects of exogenous ketones for energy and macronutrient intake in T2D.

Stressful large-scale events, such as the COVID-19 pandemic and natural disasters, impact birthing individuals' postpartum experiences and their mental health. Resultant changes in government assistance, housing, and employment may further exacerbate these impacts, with differences experienced by varying income levels and races. This study aimed to examine maternal depression and anxiety in postpartum individuals by income and race during a stressful large-scale event, and the mediating role of government assistance, housing, and employment. An explanatory sequential mixed methods study was conducted (QUANT + QUAL). For aim 1 (quantitative), birthing individuals who delivered during peak pandemic (June 2020 - September 2021) completed questionnaires related to their perinatal experiences and mental health. Macrosystem factors (government assistance, housing, and employment changes) were assessed using the Psychosocial Recommended Measures. The Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) and the Generalized Anxiety Disorder-7 (GAD7) assessed depression and anxiety, respectively. Serial linear regression models assessed the relationship between race and income with mental health and macrosystem factors. For aim 2 (qualitative), 40 individuals from the quantitative study balanced by income (low vs. high income) and race (Black vs. White) completed one-on-one semi-structured interviews which were analyzed using thematic analysis. Amongst 1582 birthing individuals, Black individuals had a significantly higher EPDS score compared to White counterparts. Not receiving government assistance, unstable housing, and experiencing various employment changes were all related to worse mental health during stressful large-scale events. In semi-structured interviews, low-income individuals discussed that government assistance helped alleviate a financial and mental burden. Low- and high-income individuals reported varying job changes that impacted their mental health (low-income: job loss, high-income: increased hours). This research spotlights the negative impact of large-scale events most affected both Black and low-income individuals' postpartum mental health, and the role of government assistance, stable housing, and secure employment in helping to alleviate these disparities between income levels.