Abstract Summary: The PSIPRED protein structure prediction server allows users to submit a protein sequence, perform a prediction of their choice and receive the results of the prediction both textually via e-mail and graphically via the web. The user may select one of three prediction methods to apply to their sequence: PSIPRED, a highly accurate secondary structure prediction method; MEMSAT 2, a new version of a widely used transmembrane topology prediction method; or GenTHREADER, a sequence profile based fold recognition method. Availability: Freely available to non-commercial users at http://globin.bio.warwick.ac.uk/psipred/ Contact: david.jones@brunel.ac.uk

Here, we present the new UCL Bioinformatics Group’s PSIPRED Protein Analysis Workbench. The Workbench unites all of our previously available analysis methods into a single web-based framework. The new web portal provides a greatly streamlined user interface with a number of new features to allow users to better explore their results. We offer a number of additional services to enable computationally scalable execution of our prediction methods; these include SOAP and XML-RPC web server access and new HADOOP packages. All software and services are available via the UCL Bioinformatics Group website at http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/.

Automated annotation of protein function is challenging. As the number of sequenced genomes rapidly grows, the overwhelming majority of protein products can only be annotated computationally. If computational predictions are to be relied upon, it is crucial that the accuracy of these methods be high. Here we report the results from the first large-scale community-based critical assessment of protein function annotation (CAFA) experiment. Fifty-four methods representing the state of the art for protein function prediction were evaluated on a target set of 866 proteins from 11 organisms. Two findings stand out: (i) today's best protein function prediction algorithms substantially outperform widely used first-generation methods, with large gains on all types of targets; and (ii) although the top methods perform well enough to guide experiments, there is considerable need for improvement of currently available tools.

A number of state-of-the-art protein structure prediction servers have been developed by researchers working in the Bioinformatics Unit at University College London. The popular PSIPRED server allows users to perform secondary structure prediction, transmembrane topology prediction and protein fold recognition. More recent servers include DISOPRED for the prediction of protein dynamic disorder and DomPred for domain boundary prediction. These servers are available from our software home page at http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/software.html .

Dynamically disordered regions appear to be relatively abundant in eukaryotic proteomes. The DISOPRED server allows users to submit a protein sequence, and returns a probability estimate of each residue in the sequence being disordered. The results are sent in both plain text and graphical formats, and the server can also supply predictions of secondary structure to provide further structural information.The server can be accessed by non-commercial users at http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/disopred/

A major bottleneck in our understanding of the molecular underpinnings of life is the assignment of function to proteins. While molecular experiments provide the most reliable annotation of proteins, their relatively low throughput and restricted purview have led to an increasing role for computational function prediction. However, assessing methods for protein function prediction and tracking progress in the field remain challenging.We conducted the second critical assessment of functional annotation (CAFA), a timed challenge to assess computational methods that automatically assign protein function. We evaluated 126 methods from 56 research groups for their ability to predict biological functions using Gene Ontology and gene-disease associations using Human Phenotype Ontology on a set of 3681 proteins from 18 species. CAFA2 featured expanded analysis compared with CAFA1, with regards to data set size, variety, and assessment metrics. To review progress in the field, the analysis compared the best methods from CAFA1 to those of CAFA2.The top-performing methods in CAFA2 outperformed those from CAFA1. This increased accuracy can be attributed to a combination of the growing number of experimental annotations and improved methods for function prediction. The assessment also revealed that the definition of top-performing algorithms is ontology specific, that different performance metrics can be used to probe the nature of accurate predictions, and the relative diversity of predictions in the biological process and human phenotype ontologies. While there was methodological improvement between CAFA1 and CAFA2, the interpretation of results and usefulness of individual methods remain context-dependent.

Lactobacillus delbrueckii ssp. bulgaricus ( L. bulgaricus ) is a representative of the group of lactic acid-producing bacteria, mainly known for its worldwide application in yogurt production. The genome sequence of this bacterium has been determined and shows the signs of ongoing specialization, with a substantial number of pseudogenes and incomplete metabolic pathways and relatively few regulatory functions. Several unique features of the L. bulgaricus genome support the hypothesis that the genome is in a phase of rapid evolution. ( i ) Exceptionally high numbers of rRNA and tRNA genes with regard to genome size may indicate that the L. bulgaricus genome has known a recent phase of important size reduction, in agreement with the observed high frequency of gene inactivation and elimination; ( ii ) a much higher GC content at codon position 3 than expected on the basis of the overall GC content suggests that the composition of the genome is evolving toward a higher GC content; and ( iii ) the presence of a 47.5-kbp inverted repeat in the replication termination region, an extremely rare feature in bacterial genomes, may be interpreted as a transient stage in genome evolution. The results indicate the adaptation of L. bulgaricus from a plant-associated habitat to the stable protein and lactose-rich milk environment through the loss of superfluous functions and protocooperation with Streptococcus thermophilus .

The UCL Bioinformatics Group web portal offers several high quality protein structure prediction and function annotation algorithms including PSIPRED, pGenTHREADER, pDomTHREADER, MEMSAT, MetSite, DISOPRED2, DomPred and FFPred for the prediction of secondary structure, protein fold, protein structural domain, transmembrane helix topology, metal binding sites, regions of protein disorder, protein domain boundaries and protein function, respectively. We also now offer a fully automated 3D modelling pipeline: BioSerf, which performed well in CASP8 and uses a fragment-assembly approach which placed it in the top five servers in the de novo modelling category. The servers are available via the group web site at http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/.

Fluoropyrimidines are the first-line treatment for colorectal cancer, but their efficacy is highly variable between patients. We queried whether gut microbes, a known source of inter-individual variability, impacted drug efficacy. Combining two tractable genetic models, the bacterium E. coli and the nematode C. elegans, we performed three-way high-throughput screens that unraveled the complexity underlying host-microbe-drug interactions. We report that microbes can bolster or suppress the effects of fluoropyrimidines through metabolic drug interconversion involving bacterial vitamin B6, B9, and ribonucleotide metabolism. Also, disturbances in bacterial deoxynucleotide pools amplify 5-FU-induced autophagy and cell death in host cells, an effect regulated by the nucleoside diphosphate kinase ndk-1. Our data suggest a two-way bacterial mediation of fluoropyrimidine effects on host metabolism, which contributes to drug efficacy. These findings highlight the potential therapeutic power of manipulating intestinal microbiota to ensure host metabolic health and treat disease.

Metformin is the first-line therapy for treating type 2 diabetes and a promising anti-aging drug. We set out to address the fundamental question of how gut microbes and nutrition, key regulators of host physiology, affect the effects of metformin. Combining two tractable genetic models, the bacterium E. coli and the nematode C. elegans, we developed a high-throughput four-way screen to define the underlying host-microbe-drug-nutrient interactions. We show that microbes integrate cues from metformin and the diet through the phosphotransferase signaling pathway that converges on the transcriptional regulator Crp. A detailed experimental characterization of metformin effects downstream of Crp in combination with metabolic modeling of the microbiota in metformin-treated type 2 diabetic patients predicts the production of microbial agmatine, a regulator of metformin effects on host lipid metabolism and lifespan. Our high-throughput screening platform paves the way for identifying exploitable drug-nutrient-microbiome interactions to improve host health and longevity through targeted microbiome therapies.Video AbstracteyJraWQiOiI4ZjUxYWNhY2IzYjhiNjNlNzFlYmIzYWFmYTU5NmZmYyIsImFsZyI6IlJTMjU2In0.eyJzdWIiOiI3OGQ0MjNhNTMzNGQyZmYxYTZiNTdlNmY2MmYxMzM3ZSIsImtpZCI6IjhmNTFhY2FjYjNiOGI2M2U3MWViYjNhYWZhNTk2ZmZjIiwiZXhwIjoxNjc4NzgzMjE5fQ.C3wdcP1TL3PapJWq4aI9LqsiS4q6cpUWw-FQ7fy9lgDmKHFywjogOw_G7SPvpjQAddWJFM3HFiFp6aC-1emmlgxKYfkZob882qDP8r0K1SoLm87Cbli3lc1G7hM9SeBcggAoLXUh0eD50eoNMejy-aonZO3owgKn92ybO60X8R38WWtkT-dE_vYa7x1RJIluwBYG7ocgruTrQ13ku0YQCB8I7s963G-jxU4aVCrfH2_2dj3oHNkmUYfkHx-WxMZiw6prSCAo2MxN0khMxAHYyi5KTpJGSVJwcQVLnY4qxocw4p080sYc1DSUlXTBVUq_Z11m6HKwvf0_D0Iarevc_A(mp4, (44.92 MB) Download video