Summary Intracortical microstimulation (ICMS) enables applications ranging from neuroprosthetics to causal circuit manipulations. However, the resolution, efficacy, and chronic stability of neuromodulation is often compromised by the adverse tissue responses to the indwelling electrodes. Here we engineer ultraflexible stim-Nanoelectronic Threads (StimNETs) and demonstrate low activation threshold, high resolution, and chronically stable ICMS in awake, behaving mouse models. In vivo two-photon imaging reveals that StimNETs remain seamlessly integrated with the nervous tissue throughout chronic stimulation periods and elicit stable, focal neuronal activation at low currents of 2 μA. Importantly, StimNETs evoke longitudinally stable behavioral responses for over eight months at markedly low charge injection of 0.25 nC/phase. Quantified histological analysis show that chronic ICMS by StimNETs induce no neuronal degeneration or glial scarring. These results suggest that tissue-integrated electrodes provide a path for robust, long-lasting, spatially-selective neuromodulation at low currents which lessen risks of tissue damage or exacerbation of off-target side-effects.

Neurovascular coupling, the close spatial and temporal relationship between neural activity and hemodynamics, is disrupted in pathological brain states. To understand the altered neurovascular relationship in brain disorders, longitudinal, simultaneous mapping of neural activity and hemodynamics is critical yet challenging to achieve. Here, we employ a multimodal neural platform in a mouse model of stroke and realize long-term, spatially-resolved tracking of intracortical neural activity and cerebral blood flow in the same brain regions. We observe a pronounced neurovascular dissociation that occurs immediately after small-scale strokes, becomes the most severe a few days after, lasts into chronic periods, and varies with the level of ischemia. Neuronal deficits extend spatiotemporally whereas restoration of cerebral blood flow occurs sooner and reaches a higher relative value. Our findings reveal the neurovascular impact of mini-strokes and inform the limitation of neuroimaging techniques that infer neural activity from hemodynamic responses.

Abstract Background Anesthetized animal models are used extensively during neurophysiological and behavioral studies despite systemic effects from anesthesia that undermine both accurate interpretation and translation to awake human physiology. The majority of work examining the impact of anesthesia on cerebral blood flow (CBF) has been restricted to before and after measurements with limited spatial resolution. New Method We used multi-exposure speckle imaging (MESI), an advanced form of laser speckle contrast imaging (LSCI), to characterize the dynamics of isoflurane anesthesia induction on cerebral vasculature and blood flow in the mouse brain. Results The large anatomical changes caused by isoflurane are depicted with wide-field imagery and video highlighting the induction of general anesthesia. Within minutes of exposure, both vessel diameter and blood flow increased drastically compared to the awake state and remained elevated for the duration of imaging. An examination of the dynamics of anesthesia induction reveals that blood flow increased faster in arteries than in veins or parenchyma regions. Comparison with Existing Methods MESI offers robust hemodynamic measurements across large fields-of-view and high temporal resolutions sufficient for continuous visualization of cerebrovascular events featuring major changes in blood flow. Conclusion The large alterations caused by isoflurane anesthesia to the cortical vasculature and CBF are readily characterized using MESI. These changes are unrepresentative of normal physiology and provide further evidence that neuroscience experiments would benefit from transitioning to un-anesthetized awake animal models.