Chronic restraint stress causes significant dendritic atrophy of CA3 pyramidal neurons that reverts to baseline within a week. Therefore, the authors assessed the functional consequences of this atrophy quickly (within hours) using the Y maze. Experiments 1-3 demonstrated that rats relied on extrinsic, spatial cues located outside of the Y maze to determine arm location and that rats with hippocampal damage (through kainic acid, colchicine, or trimethyltin) had spatial memory impairments. After the Y maze was validated as a hippocampally relevant spatial task, Experiment 4 showed that chronic restraint stress impaired spatial memory performance on the Y maze when rats were tested the day after the last stress session and that tianeptine prevented the stress-induced spatial memory impairment. These data are consistent with the previously demonstrated ability of tianeptine to prevent chronic stress-induced atrophy of the CA3 dendrites.

The present study investigated the effects of 21 days of chronic restraint stress on neural and endocrine parameters in male and female rats. Consistent with previous results, repeated restraint stress induced apical dendritic atrophy (a decrease in the number of apical branch points and dendritic length) of the CA3c pyramidal neurons in male rats. In contrast, female rats did not show significant dendritic atrophy in the apical field in response to repeated restraint stress. Female rats did show a decrease in the number of branch points in the basal dendritic tree compared to male rats in response to repeated restraint stress. Baseline and stress levels of plasma corticosterone were higher in female rats compared to male rats. Females exhibited slightly longer increases in corticosterone levels throughout the 21 days of restraint stress than males, indicating that the male corticosterone response to stress exhibited greater habituation. Plasma corticosteroid-binding globulin levels of female rats were also higher than those of male rats throughout the experiment. There was no change in plasma corticosteroid-binding globulin levels in male rats during the restraint stress, while there was a decrease in plasma corticosteroid-binding globulin levels in female rats during the restraint stress. Plasma estradiol levels in female rats also decreased in response to the chronic stress. In view of the qualitatively different dendritic atrophy found in males and females it appears unlikely that sex differences in the corticosteroid-binding globulin and corticosterone response can account for these morphological differences.

Past literature on map-learning tasks has generally inferred that males tend to use a geometric strategy, and females tend to use a landmark strategy to learn a map. However, none of the studies have controlled for possible effects of extra-map superior visual memory in females on their memory for landmarks, and few have probed the actual relation between accuracy of performance and geometric or landmark knowledge. This study investigated sex differences in strategies for route-learning, controlling for visual-item memory. All subjects (48 female, 49 male) were required to learn a route to criterion through a novel map. As expected, males made fewer errors and took fewer trials to reach criterion. Females remembered more landmarks both on and off the route than males, and superior memory for landmarks was not accounted for by a superior visual-item memory. Males outperformed females in knowledge of the Euclidean properties of the map. However, despite the pronounced sex differences in knowledge retained from the maps, both males' and females' performance was related to spatial ability rather than to landmark recall.

The hippocampus is an area of the brain that undergoes dramatic plasticity in response to experience and hormone exposure. The hippocampus retains the ability to produce new neurones in most mammalian species and is a structure that is targeted in a number of neurodegenerative and neuropsychiatric diseases, many of which are influenced by both sex and sex hormone exposure. Intriguingly, gonadal and adrenal hormones affect the structure and function of the hippocampus differently in males and females. Adult neurogenesis in the hippocampus is regulated by both gonadal and adrenal hormones in a sex‐ and experience‐dependent way. Sex differences in the effects of steroid hormones to modulate hippocampal plasticity should not be completely unexpected because the physiology of males and females is different, with the most notable difference being that females gestate and nurse the offspring. Furthermore, reproductive experience (i.e. pregnancy and mothering) results in permanent changes to the maternal brain, including the hippocampus. This review outlines the ability of gonadal and stress hormones to modulate multiple aspects of neurogenesis (cell proliferation and cell survival) in both male and female rodents. The function of adult neurogenesis in the hippocampus is linked to spatial memory and depression, and the present review provides early evidence of the functional links between the hormonal modulation of neurogenesis that may contribute to the regulation of cognition and stress.

Abstract Sex differences exist in many neurological and psychiatric diseases. Mandates have been initiated across funding agencies for research to include males and females. What has been lacking in the literature is a detailed assessment of how sex is incorporated into the design (e.g. balanced design) and into the analyses (e.g. covariate). We surveyed papers in 2009 and 2019 across six journals in Neuroscience and Psychiatry. There was a 30% increase in the percentage of papers that included both sexes to 68% in 2019. Despite this increase, in 2019 only 19% of studies used an optimal design for discovery of possible sex differences and only 5% analyzed sex as a discovery variable. Here we show that little progress has been made in harnessing the power that sex differences can afford in research for discovery and therapeutic potential for neurological and psychiatric disease to improve the health of men, women and gender diverse individuals. Highlights 68% of Neuroscience and Psychiatry papers reported the use of both sexes in 2019 Only 19% of studies in 2019 used sex consistently throughout the study analyses Of the studies that used males and females, 59% did not include sex in the analyses Only 5% of studies in 2019 used sex as a discovery variable in their analyses Male only papers were 8.4 times more prevalent than female-only papers

ABSTRACT The rodent estrous cycle modulates a range of biological functions, from gene expression to behavior. The cycle is typically divided into four stages, each characterized by distinct hormone concentration profiles. Given the difficulty of repeatedly sampling plasma steroid hormones from rodents, the primary method for classifying estrous stage is by identifying vaginal epithelial cell types. However, manual classification of epithelial cell samples is time-intensive and variable, even amongst expert investigators. Here, we use a deep learning approach to achieve classification accuracy at expert levels in a matter of seconds. Due to the heterogeneity and breadth of our input dataset, our deep learning approach (“EstrousNet”) is highly generalizable across rodent species, stains, and subjects. The EstrousNet algorithm exploits the temporal dimension of the hormonal cycle by fitting classifications to an archetypal estrous cycle, highlighting possible misclassifications and flagging anestrus phases (e.g., pseudopregnancy). EstrousNet allows for rapid estrous cycle staging, improving the ability of investigators to consider endocrine state in their rodent studies.

Abstract Background Sex and gender impacts health outcomes and disease risk throughout life. The health of women and members of the Two-Spirit, Lesbian, Gay, Bisexual, Transgender, Queer or Questioning, Intersex, and Asexual (2S/LGBTQ+) community is often compromised as they experience delays in diagnosis. Distinct knowledge gaps in the health of these populations has prompted funding agencies to mandate incorporation of sex and gender into research. Sex-and gender-informed research perspectives and methodology increases rigor, promotes discovery, and expands the relevance of health research. Thus, the Canadian Institutes of Health Research (CIHR) implemented a Sex and Gender-based Analysis (SGBA) framework recommending the inclusion of SGBA in project proposals in 2010 and then mandating the incorporation of SGBA into grant proposals in 2019. To examine whether this mandate resulted in increased mention of sex or gender in funded research abstracts, we searched the publicly available database of grant abstracts funded by CIHR to analyze the percentage of abstracts that mentioned sex or gender of the population to be studied. To better understand broader health equity issues we also examined whether the funded grant abstracts mentioned either female-specific health research or research within the 2S/LGBTQ+ community. Results We categorized a total of 8,964 Project and Operating grant abstracts awarded from 2009- 2020 based on their study of female-specific or a 2S/LGBTQ+ populations or their mention of sex or gender. Overall, under 3% of grant abstracts funded by CIHR explicitly mentioned sex and/or gender, as 1.94% of grant abstracts mentioned sex, and 0.66% mentioned gender. As one of the goals of SGBA is to inform on health equity and understudied populations with respect to SGBA, we also found that 5.92% of grant abstracts mentioned female-specific outcomes, and 0.35% of grant abstracts focused on the 2S/LGBTQ+ community. Conclusions Although there was an increased number of funded grants with abstracts that mentioned sex and 2S/LGBTQ+ health across time, these increases were less than 2% between 2009 to 2020. The percentage of funded grants with abstracts mentioning female-specific health or gender differences did not change significantly over time. The percentage of funding dollars allocated to grants in which the abstracts mentioned sex or gender also did not change substantially from 2009-2020, with grant abstracts mentioning sex or female-specific research increasing by 1.26% and 3.47% respectively, funding allocated to research mentioning gender decreasing by 0.49% and no change for 2S/LGBTQ+-specific health. Our findings suggest more work needs to be done to ensure the public can evaluate what populations will be examined with the funded research with respect to sex and gender to advance awareness and health equity in research. Highlights The percentage of funded grants in which the abstracts mentioned sex or gender in health research remained largely unchanged from 2009 to 2020 with the largest increase of 1.57% for those mentioning sex. Total funding amounts for grants that mentioned sex or gender in the abstract stagnated or declined from 2009 to 2020. The percentage of funded grants in which the abstracts focusing on female-specific health did not change across 2009-2020, but the percentage of funding dollars increased by 3.47%. The percentage of grants in which the abstracts mentioned 2S/LGBTQ+-specific health more than tripled across 2009-2020 but remained less than 1% of all funded grants.

ABSTRACT Alzheimer’s disease (AD) disproportionately affects females with steeper cognitive decline and more neuropathology compared to males, which is exacerbated in females carrying the APOEε4 allele. The risk of developing AD is also higher in female APOEε4 carriers in earlier age groups (aged 65-75), and the progression from cognitively normal to mild cognitive impairment (MCI) and to AD may be influenced by sex. Inflammation is observed in AD and is related to aging, stress, and neuroplasticity, and although studies are scarce, sex differences are noted in inflammation. The objective of this study was to investigate underlying physiological inflammatory mechanisms that may help explain why there are sex differences in AD and APOEε4 carriers. We investigated, using the ADNI database, the effect of sex and APOE genotype (non-carriers or carriers of 1 and 2 APOEε4 alleles) and sex and diagnosis (cognitively normal (CN), MCI, AD) on CSF (N= 279) and plasma (N= 527) markers of stress and inflammation. We found CSF IL-16 and IL-8 levels were significantly lower in female non-carriers of APOEε4 alleles compared to males, whereas levels were similar between the sexes among carriers of APOEε4 alleles. Furthermore, females had on average higher levels of plasma CRP and ICAM1 but lower levels of CSF ICAM1, IL-8, IL-16, and IgA than males. Carrying APOEε4 alleles and diagnosis (MCI and AD) decreased plasma CRP in both sexes. Sex differences in inflammatory biomarkers support that the underlying physiological changes during aging differ by sex and tissue origin.

Abstract Introduction Rapid effects of estrogens within the hippocampus of rodents are dependent upon cell signaling cascades, and activation of these cascades by estrogens varies by sex. Whether these pathways are rapidly activated within the dentate gyrus (DG) and CA1 by estrogens and across the anatomical longitudinal axis has been overlooked. Methods Gonadally-intact female and male rats were given either vehicle or physiological systemic low (1.1µg/kg) or high (37.3µg/kg) doses of 17β-estradiol thirty minutes prior to tissue collection. To control for the effects of circulating estrogens, an additional group of female rats was ovariectomized (OVX) and administered 17β-estradiol. Brains were extracted and tissue punches of the CA1 and DG were taken along the longitudinal hippocampal axis (dorsal and ventral) and analyzed for key MAPK and Akt cascade phosphoproteins. Results Intact females had higher Akt pathway phosphoproteins (pAkt, pGSK-3β, pp70S6K) than males in the DG (dorsal, ventral) and lower pERK1/2 in the dorsal DG. Most effects of 17β-estradiol on cell signalling occurred in OVX animals. In OVX animals, 17β-estradiol increased cell signalling of MAPK and Akt phosphoproteins (pERK1/2, pJNK, pAkt, pGSK-3β) in the CA1 and pERK1/2 and pJNK DG. Discussion/Conclusions Systemic 17β-estradiol treatment rapidly alters phosphoprotein levels in the hippocampus dependent on reproductive status and intact females have greater expression of Akt phosphoproteins than intact males across the hippocampus. These findings shed light on underlying mechanisms of sex differences in hippocampal function and response to interventions that affect MAPK or Akt signaling.