Observational epidemiological studies have shown that high body mass index (BMI) is associated with a reduced risk of breast cancer in premenopausal women but an increased risk in postmenopausal women. It is unclear whether this association is mediated through shared genetic or environmental factors.

Biological measures of aging are important for understanding the health of an aging population, with epigenetics particularly promising. Previous studies found that tumor tissue is epigenetically older than its donors are chronologically. We examined whether blood Δage (the discrepancy between epigenetic and chronological ages) can predict cancer incidence or mortality, thus assessing its potential as a cancer biomarker. In a prospective cohort, Δage and its rate of change over time were calculated in 834 blood leukocyte samples collected from 442 participants free of cancer at blood draw. About 3–5 years before cancer onset or death, Δage was associated with cancer risks in a dose-responsive manner (P = 0.02) and a one-year increase in Δage was associated with cancer incidence (HR: 1.06, 95% CI: 1.02–1.10) and mortality (HR: 1.17, 95% CI: 1.07–1.28). Participants with smaller Δage and decelerated epigenetic aging over time had the lowest risks of cancer incidence (P = 0.003) and mortality (P = 0.02). Δage was associated with cancer incidence in a 'J-shaped' manner for subjects examined pre-2003, and with cancer mortality in a time-varying manner. We conclude that blood epigenetic age may mirror epigenetic abnormalities related to cancer development, potentially serving as a minimally invasive biomarker for cancer early detection.

Abstract Motivation The multiplexed imaging domain is a nascent single-cell analysis field with a complex data structure susceptible to technical variability that disrupts inference. These in situ methods are valuable in understanding cell-cell interactions, but few standardized processing steps or normalization techniques of multiplexed imaging data are available. Results We implement and compare data transformations and normalization algorithms in multiplexed imaging data. Our methods adapt the ComBat and functional data registration methods to remove slide effects in this domain, and we present an evaluation framework to compare the proposed approaches. We present clear slide-to-slide variation in the raw, unadjusted data, and show that many of the proposed normalization methods reduce this variation while preserving and improving the biological signal. Further, we find that dividing this data by its slide mean, and the functional data registration methods, perform the best under our proposed evaluation framework. In summary, this approach provides a foundation for better data quality and evaluation criteria in the multiplexed domain. Availability and Implementation Source code is provided at https://github.com/statimagcoll/MultiplexedNormalization . Contact coleman.r.harris@vanderbilt.edu Supplementary information Supplementary information is available online.

Abstract Most colorectal cancers (CRCs) develop from either adenomas (ADs) or sessile serrated lesions (SSLs). The origins and molecular landscapes of these histologically distinct pre-cancerous polyps remain incompletely understood. Here, we present an atlas at single-cell resolution of sporadic conventional tubular/tubulovillous ADs, SSLs, hyperplastic polyps (HPs), microsatellite stable (MSS) and unstable (MSI-H) CRC, and normal colonic mucosa. Using single-cell transcriptomics and multiplex imaging, we studied 69 datasets from 33 participants. We also examined separate sets of 66 and 274 polyps for RNA and targeted gene sequencing, respectively. We performed multiplex imaging on a tissue microarray of 14 ADs and 15 CRCs, and we integrated pre-cancer polyp data with published single-cell and The Cancer Genome Atlas (TCGA) bulk CRC data to establish potential polyp-cancer relationships. Striking differences were observed between ADs and SSLs that extended to MSS and MSI-H CRCs, respectively, reflecting their distinct origins and trajectories. ADs arose from WNT pathway dysregulation in stem cells, which aberrantly expanded and expressed a Hippo and ASCL2 regenerative program. In marked contrast, SSLs were depleted of stem cell-like populations and instead exhibited a program of gastric metaplasia in the setting of elevated cytotoxic inflammation. Using subtype-specific gene regulatory networks and shared genetic variant analysis, we implicated serrated polyps, including some HPs conventionally considered benign, as arising from a metaplastic program in committed absorptive cells. ADs and SSLs displayed distinct patterns of immune cell infiltration that may influence their natural history. Our multi-omic atlas provides novel insights into the malignant potential of colorectal polyps and serves as a framework for precision surveillance and prevention of sporadic CRC.

Abstract Background Residing in a disadvantaged neighborhood has been linked to increased mortality. However, the impact of residential segregation and social vulnerability on cause-specific mortality is understudied. Additionally, the circulating metabolic correlates of neighborhood sociodemographic environment remain unexplored. Therefore, we examined multiple neighborhood sociodemographic metrics, i.e., neighborhood deprivation index (NDI), residential segregation index (RSI), and social vulnerability index (SVI), with all-cause and cardiovascular disease (CVD) and cancer-specific mortality and circulating metabolites in the Southern Community Cohort Study (SCCS). Methods The SCCS is a prospective cohort of primarily low-income adults aged 40–79, enrolled from the southeastern United States during 2002–2009. This analysis included self-reported Black/African American or non-Hispanic White participants and excluded those who died or were lost to follow-up ≤ 1 year. Untargeted metabolite profiling was performed using baseline plasma samples in a subset of SCCS participants. Results Among 79,631 participants, 23,356 deaths (7214 from CVD and 5394 from cancer) were documented over a median 15-year follow-up. Higher NDI, RSI, and SVI were associated with increased all-cause, CVD, and cancer mortality, independent of standard clinical and sociodemographic risk factors and consistent between racial groups (standardized HRs among all participants were 1.07 to 1.20 in age/sex/race-adjusted model and 1.04 to 1.08 after comprehensive adjustment; all P < 0.05/3 except for cancer mortality after comprehensive adjustment). The standard risk factors explained < 40% of the variations in NDI/RSI/SVI and mediated < 70% of their associations with mortality. Among 1110 circulating metabolites measured in 1688 participants, 134 and 27 metabolites were associated with NDI and RSI (all FDR < 0.05) and mediated 61.7% and 21.2% of the NDI/RSI-mortality association, respectively. Adding those metabolites to standard risk factors increased the mediation proportion from 38.4 to 87.9% and 25.8 to 42.6% for the NDI/RSI-mortality association, respectively. Conclusions Among low-income Black/African American adults and non-Hispanic White adults living in the southeastern United States, a disadvantaged neighborhood sociodemographic environment was associated with increased all-cause and CVD and cancer-specific mortality beyond standard risk factors. Circulating metabolites may unveil biological pathways underlying the health effect of neighborhood sociodemographic environment. More public health efforts should be devoted to reducing neighborhood environment-related health disparities, especially for low-income individuals.

Spatially resolved molecular assays provide high dimensional genetic, transcriptomic, proteomic, and epigenetic information in situ and at various resolutions. Pairing these data across modalities with histological features enables powerful studies of tissue pathology in the context of an intact microenvironment and tissue structure. Increasing dimensions across molecular analytes and samples require new data science approaches to functionally annotate spatially resolved molecular data. A specific challenge is data-driven cross-sample domain detection that allows for analysis within and between consensus tissue compartments across high volumes of multiplex datasets stemming from tissue atlasing efforts. Here, we present MILWRM – multiplex image labeling with regional morphology – a Python package for rapid, multi-scale tissue domain detection and annotation. We demonstrate MILWRM’s utility in identifying histologically distinct compartments in human colonic polyps and mouse brain slices through spatially-informed clustering in two different spatial data modalities. Additionally, we used tissue domains detected in human colonic polyps to elucidate molecular distinction between polyp subtypes. We also explored the ability of MILWRM to identify anatomical regions of mouse brain and their respective distinct molecular profiles.

Physical inactivity and sedentary behavior are recognized as independent risk factors for many diseases. However, studies investigating their associations with total and cause-specific mortality in low-income and Black populations are limited, particularly among older adults.

Abstract The gut microbiota plays an important role in human health and disease. Stool, swab and mucosal tissue samples have been used in individual studies to survey the microbial community but the consequences of using these different sample types are not completely understood. We previously reported differences in microbial community composition with 16S rRNA amplicon sequencing between stool, swab and mucosal tissue samples. Here, we extended the previous study to a larger cohort and performed shotgun metagenome sequencing of 1,397 stool, swab and mucosal tissue samples from 240 participants. Consistent with previous results, taxonomic composition of stool and swab samples was distinct, but still more similar to each other than mucosal tissue samples, which had a substantially different community composition, characterized by a high relative abundance of the mucus metabolizers Bacteroides and Subdoligranulum, as well as bacteria with higher tolerance for oxidative stress such as Escherichia . As has been previously reported, functional profiles were more uniform across sample types than taxonomic profiles with differences between stool and swab samples smaller, but mucosal tissue samples remained distinct from the other two types. When the taxonomic and functional profiles of different sample types were used for inference in association with host phenotypes of age, sex, body mass index (BMI), antibiotics or non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) use, hypothesis testing using either stool or swab gave broadly similar results, but inference performed on mucosal tissue samples gave results that were generally less consistent with either stool or swab. Our study represents an important resource for the experimental design of studies aimed to understand microbiota perturbations specific to defined micro niches within the human intestinal tract.