Microcontainers with embedded superparamagnetic nanoparticles can be changed into bubble microreactors upon treatment with an alternating magnetic field, which acts as a remote trigger for the release of encapsulated material. Exchange of an arginine solution inside and H2O2 solution outside the microcontainers generates NO gas. The microstructure combines ultrasound diagnostic and NO therapeutic functionalities.

A bstract A search for supersymmetry involving the pair production of gluinos decaying via third-generation squarks into the lightest neutralino $$ \left({\tilde{\chi}}_1^0\right) $$  χ ˜ 1 0  is reported. It uses LHC proton-proton collision data at a centre-of-mass energy $$ \sqrt{s}=13 $$  s  = 13 TeV with an integrated luminosity of 36.1 fb −1 collected with the ATLAS detector in 2015 and 2016. The search is performed in events containing large missing transverse momentum and several energetic jets, at least three of which must be identified as originating from b -quarks. To increase the sensitivity, the sample is divided into subsamples based on the presence or absence of electrons or muons. No excess is found above the predicted background. For $$ {\tilde{\chi}}_1^0 $$ χ ˜ 1 0 masses below approximately 300 GeV, gluino masses of less than 1.97 (1.92) TeV are excluded at 95% confidence level in simplified models involving the pair production of gluinos that decay via top (bottom) squarks. An interpretation of the limits in terms of the branching ratios of the gluinos into third-generation squarks is also provided. These results improve upon the exclusion limits obtained with the 3.2 fb −1 of data collected in 2015.

Donor organ allocation is dependent on ABO matching, restricting the opportunity for some patients to receive a life-saving transplant. The enzymes FpGalNAc deacetylase and FpGalactosaminidase, used in combination, have been described to effectively convert group A (ABO-A) red blood cells (RBCs) to group O (ABO-O). Here, we study the safety and preclinical efficacy of using these enzymes to remove A antigen (A-Ag) from human donor lungs using ex vivo lung perfusion (EVLP). First, the ability of these enzymes to remove A-Ag in organ perfusate solutions was examined on five human ABO-A1 RBC samples and three human aortae after static incubation. The enzymes removed greater than 99 and 90% A-Ag from RBCs and aortae, respectively, at concentrations as low as 1 μg/ml. Eight ABO-A1 human lungs were then treated by EVLP. Baseline analyses of A-Ag in lungs revealed expression predominantly in the endothelial and epithelial cells. EVLP of lungs with enzyme-containing perfusate removed over 97% of endothelial A-Ag within 4 hours. No treatment-related acute lung toxicity was observed. An ABO-incompatible transplant was then simulated with an ex vivo model of antibody-mediated rejection using ABO-O plasma as the surrogate for the recipient circulation using three donor lungs. The treatment of donor lungs minimized antibody binding, complement deposition, and antibody-mediated injury as compared with control lungs. These results show that depletion of donor lung A-Ag can be achieved with EVLP treatment. This strategy has the potential to expand ABO-incompatible lung transplantation and lead to improvements in fairness of organ allocation.

Targeted protein degradation technologies (e.g., PROTACs) that can selectively degrade intracellular protein are an emerging class of promising therapeutic modalities. Herein, we describe the conjugation of photosensitizers and protein ligands (PS-Degrons), as an activable targeted protein degradation platform. PS-Degrons are capable of degrading protein of interest via light-triggered 1O2, which is orthogonal and complementary to existing technologies. This generalizable platform allows controllable knockdown of the target protein with high spatiotemporal precision. Our lead compound PSDalpha induces a complete degradation of human estrogen receptor α (ERα) under visible light. The high degrading ERα efficacy of PSDalpha enables an excellent anti-proliferation performance on MCF-7 cells. Our results establish a modular strategy for the controllable degradation of target proteins, which can hopefully overcome the systemic toxicity in clinical treatment of PROTACs. We anticipate that PS-Degrons would open a new chapter for biochemical research and for the therapeutics.

Abstract Patients with autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1 (APS-1) caused by autosomal recessive AIRE deficiency produce autoantibodies that neutralize type I interferons (IFNs) 1,2 , conferring a predisposition to life-threatening COVID-19 pneumonia 3 . Here we report that patients with autosomal recessive NIK or RELB deficiency, or a specific type of autosomal-dominant NF-κB2 deficiency, also have neutralizing autoantibodies against type I IFNs and are at higher risk of getting life-threatening COVID-19 pneumonia. In patients with autosomal-dominant NF-κB2 deficiency, these autoantibodies are found only in individuals who are heterozygous for variants associated with both transcription (p52 activity) loss of function (LOF) due to impaired p100 processing to generate p52, and regulatory (IκBδ activity) gain of function (GOF) due to the accumulation of unprocessed p100, therefore increasing the inhibitory activity of IκBδ (hereafter, p52 LOF /IκBδ GOF ). By contrast, neutralizing autoantibodies against type I IFNs are not found in individuals who are heterozygous for NFKB2 variants causing haploinsufficiency of p100 and p52 (hereafter, p52 LOF /IκBδ LOF ) or gain-of-function of p52 (hereafter, p52 GOF /IκBδ LOF ). In contrast to patients with APS-1, patients with disorders of NIK, RELB or NF-κB2 have very few tissue-specific autoantibodies. However, their thymuses have an abnormal structure, with few AIRE-expressing medullary thymic epithelial cells. Human inborn errors of the alternative NF-κB pathway impair the development of AIRE-expressing medullary thymic epithelial cells, thereby underlying the production of autoantibodies against type I IFNs and predisposition to viral diseases.

Abstract Transfer learning has been a very active research topic in natural image processing. But few studies have reported notable benefits of transfer learning on medical imaging. In this study, we sought to investigate the transferability of deep artificial neural networks (DNN) in brain decoding, i.e. inferring brain state using fMRI brain response over a short window. Instead of using pretrained models from ImageNet, we trained our base model on a large-scale neuroimaging dataset using graph convolutional networks (GCN). The transferability of learned graph representations were evaluated under different circumstances, including knowledge transfer across cognitive domains, between different groups of subjects, and among different sites using distinct scanning sequences. We observed a significant performance boost via transfer learning either from the same cognitive domain or from other task domains. But the transferability was highly impacted by the scanner site effect. Specifically, for datasets acquired from the same site using the same scanning sequences, using transferred features highly improved the decoding performance. By contrast, the transferability of representations highly decreased between different sites, with the performance boost reducing from 20% down to 7% for the Motor task and decreasing from 15% to 5% for Working-memory tasks. Our results indicate that in contrast to natural images, the scanning condition, instead of task domain, has a larger impact on feature transfer for medical imaging. With other advanced tools such as layer-wise fine-tuning, the decoding performance can be further improved through learning more site-specific high-level features while retaining the transferred low-level representations of brain dynamics.

Social isolation in adolescence leads to lasting deficits, including emotional and cognitive dysregulation. It remains unclear, however, how social isolation affects certain processes of memory and what molecular mechanisms are involved. In this study, we found that social isolation during the post-weaning period resulted in forgetting of the long-term fear memory, which was attributable to the downregulation of synaptic function in the hippocampal CA1 region mediated by EphB2, a receptor tyrosine kinase which involves in the glutamate receptor multiprotein complex. Viral-mediated EphB2 knockdown in CA1 mimicked the memory defects in group-housed mice, whereas restoration of EphB2 by either viral overexpression or resocialization reversed the memory decline in isolated mice. Taken together, our finding indicates that social isolation gives rise to memory forgetting by disrupting EphB2-mediated synaptic plasticity, which may provide a potential target for preventing memory loss caused by social isolation or loneliness.

ABSTRACT The combination of biclustering and large-scale gene expression data holds a promising potential for inference of the condition specific functional pathways/networks. However, existing biclustering tools do not have satisfied performance on high-resolution RNA-sequencing (RNA-Seq) data, majorly due to the lack of ( i ) a consideration of high sparsity of RNA-Seq data, e.g., the massive zeros or lowly expressed genes in the data, especially for single-cell RNA-Seq (scRNA-Seq) data, and ( ii ) an understanding of the underlying transcriptional regulation signals of the observed gene expression values. Here we presented a novel biclustering algorithm namely QUBIC2, for the analysis of large-scale bulk RNA-Seq and scRNA-Seq data. Key novelties of the algorithm include ( i ) used a truncated model to handle the unreliable quantification of genes with low or moderate expression, ( ii ) adopted the mixture Gaussian distribution and an information-divergency objective function to capture shared transcriptional regulation signals among a set of genes, ( iii ) utilized a Core-Dual strategy to identify biclusters and optimize relevant parameters, and ( iv ) developed a size-based P -value framework to evaluate the statistical significances of all the identified biclusters. Our method validation on comprehensive data sets of bulk and single cell RNA-seq data suggests that QUBIC2 had superior performance in functional modules detection and cell type classification compared with the other five widely-used biclustering tools. In addition, the applications of temporal and spatial data demonstrated that QUBIC2 can derive meaningful biological information from scRNA-Seq data. The source code for QUBIC2 can be freely accessed at https://github.com/maqin2001/qubic2 .

This article presents a highly linear Doherty power amplifier (DPA) based on phase mismatch. When output phase mismatch (OPM) is introduced, i.e., the phase shift of the output impedance transformer deviates from 90°, the power-combining network (PCN) will exhibit a certain amplitude-to-phase (AM–PM) characteristic. When input phase mismatch (IPM) is introduced, i.e., the main and auxiliary branches are not phase-aligned, the AM–PM of the PCN can be further finely tuned. By choosing proper OPM and IPM, the AM–PM of the overall DPA can be compensated by that of the PCN while maintaining reasonable back-off and saturated performances. Moreover, the PCN with phase mismatch shows gain expansion, and thus the amplitude-to-amplitude (AM–AM) distortion of the DPA can also be improved to some extent. A fully integrated DPA is implemented in a  $0.25~\mu \text{m}$  gallium nitride (GaN)-HEMT process to validate the proposed method. The fabricated DPA realizes an AM–PM of 2° and an AM–AM of 0.3 dB at 6.3 GHz, with a saturated power of 41.1 dBm and a 6 dB back-off drain efficiency (DE) of 45%. Applying a 200 MHz signal with a 7.8 dB peak-to-average power ratio (PAPR), a raw adjacent channel power ratio (ACPR) of −42 dBc and an average DE of 37.4% are measured at the output power of 33.1 dBm. When the carrier frequency is swept from 6.1 to 6.5 GHz, a raw ACPR below −39 dBc and an average DE better than 37% are maintained.

ABSTRACT Recently, highly transmissible SARS-CoV-2 variants B.1.617.1 (Kappa), B.1.617.2 (Delta) and B.1.618 were identified in India with mutations within the spike proteins. The spike protein of Kappa contains four mutations E154K, L452R, E484Q and P681R, and Delta contains L452R, T478K and P681R, while B.1.618 spike harbors mutations Δ145-146 and E484K. However, it remains unknown whether these variants have altered in their entry efficiency, host tropism, and sensitivity to neutralizing antibodies as well as entry inhibitors. In this study, we found that Kappa, Delta or B.1.618 spike uses human ACE2 with no or slightly increased efficiency, while gains a significantly increased binding affinity with mouse, marmoset and koala ACE2 orthologs, which exhibits limited binding with WT spike. Furthermore, the P618R mutation leads to enhanced spike cleavage, which could facilitate viral entry. In addition, Kappa, Delta and B.1.618 exhibits a reduced sensitivity to neutralization by convalescent sera owning to the mutation of E484Q, T478K, Δ145-146 or E484K, but remains sensitive to entry inhibitors-ACE2-lg decoy receptor. Collectively, our study revealed that enhanced human and mouse ACE2 receptor engagement, increased spike cleavage and reduced sensitivity to neutralization antibodies of Kappa, Delta and B.1.618 may contribute to the rapid spread of these variants and expanded host range. Furthermore, our result also highlighted that ACE2-lg could be developed as broad-spectrum antiviral strategy against SARS-CoV-2 variants.