Abstract Gut bacteria are linked to neurodegenerative diseases but the risk factors beyond microbiota composition are limited. Here we used a pre-clinical model of multiple sclerosis (MS), experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), to identify microbial risk factors. Mice with different genotypes and complex microbiotas or six combinations of a synthetic human microbiota were analysed, resulting in varying probabilities of severe neuroinflammation. However, the presence or relative abundances of suspected microbial risk factors failed to predict disease severity. Akkermansia muciniphila , often associated with MS, exhibited variable associations with EAE severity depending on the background microbiota. Significant inter-individual disease course variations were observed among mice harbouring the same microbiota. Evaluation of microbial functional characteristics and host immune responses demonstrated that the immunoglobulin A coating index of certain bacteria before disease onset is a robust individualized predictor of disease development. Our study highlights the need to consider microbial community networks and host-specific bidirectional interactions when aiming to predict severity of neuroinflammation.

Abstract Background The gut microbiota plays an important role in the development of behavior and immunity in infants and juveniles. Early weaning (EW), a form of social stress in mice, leads to increased anxiety and an enhanced stress response in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis during adulthood. Early life stress also modulates the immune system and increases vulnerability to infection. However, studies investigating the causal relationships among juvenile stress, microbiota changes, and immune and behavioral deficits are limited. Therefore, we hypothesized that EW alters gut microbiota composition and impairs the development of the nervous and immune systems. Results EW mice moved longer distances in the marble-burying test and had longer immobility times in the tail suspension test than normal weaning (NW) mice. In parallel, the gut microbiome composition differed between NW and EW mice, and the abundance of Erysipelotrichacea in EW mice at 8 weeks of age was lower than that in NW mice. In an empirical study, germ-free mice colonized with the gut microbiota of EW mice (GF-EW mice) demonstrated higher depressive behavior than GF mice colonized with normal weaning microbiota (GF-NW mice). Immune cell profiles were also affected by the EW microbiota colonization; the number of CD4 + T cells in the spleen was reduced in GF-EW mice. Conclusion Our results suggest that EW-induced alterations in the gut microbiota cause depressive behaviors and modulate the immune system.

ABSTRACT Introduction The link between DNA repair gene polymorphisms and cancer susceptibility has gained significant attention. Thus, we investigated the impact of base excision repair (BER) gene polymorphisms on acute myeloid leukemia (AML) risk and pathogenesis. Methods In total, 106 patients with AML and 191 healthy controls were included in the study, wherein polymorphisms in four BER genes ( APEX1 , MUTYH , OGG1 , and XRCC1 ) were examined. Results Notably, the APEX1 ‐656 T>G polymorphism exhibited a significant association with AML risk in the recessive (TT vs. TG + GG) ( p = 0.046) and co‐dominant models (TT vs. GG) ( p = 0.02). Assessing APEX1 expression levels, APEX1 expression was elevated in the bone marrow of patients with AML compared with that in controls ( p = 0.02). Subsequently, we compared the percentages of CD34+ cells between the APEX1 high or low expression groups, revealing a significant difference (high vs. low = 29.9% vs. 11.5%, p = 0.01). Additionally, we observed reduced APEX1 expression in HL60 cells differentiated with all‐trans retinoic acid ( p < 0.001). We hypothesized that APEX1 expression could correlate with stemness and analyzed its expression in stem and differentiated cells. Conclusions In the GSE48558 dataset, AML cells and normal CD34+ cells expressed APEX1 at higher levels than did granulocytes ( p < 0.01). Functional experiments revealed that APEX1 knockdown led to a reduction in AML cell proliferation. These findings indicated that APEX1 polymorphisms were a potential risk factor for AML and highlighted the important role of APEX1 in regulating AML cell differentiation and proliferation.

Abstract Gut commensals are linked to neurodegenerative diseases, yet little is known about causal and functional roles of microbial risk factors in the gut–brain axis. Here, we employed a pre-clinical model of multiple sclerosis in mice harboring distinct complex microbiotas and six defined strain combinations of a functionally-characterized synthetic human microbiota. Discrete microbiota compositions resulted in different probabilities for development of severe autoimmune neuroinflammation. Nevertheless, assessing presence or the relative abundances of a suspected microbial risk factor failed to predict disease courses across different microbiota compositions. Importantly, we found considerable inter-individual disease course variations between mice harboring the same microbiota. Evaluation of multiple microbiome-associated functional characteristics and host immune responses demonstrated that the immunoglobulin A-coating index of Bacteroides ovatus before disease onset is a robust individual predictor for disease development. Our study highlights that the “microbial risk factor” concept needs to be seen in the context of a given microbial community network, and host-specific responses to that community must be considered when aiming for predicting disease risk based on microbiota characteristics.

Abstract The large intestine has a dense milieu of indigenous bacteria, generating a complex ecosystem with crosstalk between individual bacteria and host cells. In vitro host cell modeling and bacterial interactions at the anaerobic interphase have elucidated the crosstalk molecular basis. Although classical cell lines derived from patients with colorectal cancer including Caco-2 are used, whether they adequately mimic normal colonic epithelial physiology is unclear. To address this, we performed transcriptome profiling of Caco-2 and Monolayer-cultured epithelial cells derived from healthy Human Colonic Organoids (MHCO) cultured hemi-anaerobically. Coculture with the anaerobic gut bacteria, Bifidobacterium longum subsp. longum differentiated the probiotic effects of test cells from those of physiologically normal intestinal and colorectal cancer cells. We cataloged non- or overlapping gene signatures where gene profiles of Caco-2 represented absorptive cells in the small intestinal epithelium, and MHCO showed complete colonic epithelium signature, including stem/progenitor, goblet, and enteroendocrine cells colonocytes. Characteristic gene expression changes related to lipid metabolism, inflammation, and cell-cell adhesion were observed in cocultured live Bifidobacterium longum and Caco-2 or MHCO. B. longum -stimulated MHCO exhibited barrier-enhancing characteristics, as demonstrated in clinical trials. Our data represent a valuable resource for understanding gut microbe and host cell communication.