ABSTRACT Telomerase enables replicative immortality in most cancers including acute myeloid leukemia (AML). Imetelstat is a first-in-class telomerase inhibitor with clinical efficacy in myelofibrosis and myelodysplastic syndromes. Here, we develop an AML patient-derived xenograft (PDX) resource, and perform integrated genomics, transcriptomics, and lipidomics analyses combined with functional genetics to identify key mediators of imetelstat efficacy. In a randomized Phase II-like preclinical trial in PDX, imetelstat effectively diminishes AML burden, and preferentially targets subgroups containing mutant NRAS and oxidative stress-associated gene expression signatures. Unbiased, genome-wide CRISPR/Cas9 editing identifies ferroptosis regulators as key mediators of imetelstat efficacy. Imetelstat promotes the formation of polyunsaturated fatty acid-containing phospholipids, causing excessive levels of lipid peroxidation and oxidative stress. Pharmacological inhibition of ferroptosis diminishes imetelstat efficacy. We leverage these mechanistic insights to develop an optimized therapeutic strategy using oxidative stress-inducing chemotherapy to sensitize patient samples to imetelstat causing significant disease control in AML.

Classical myeloproliferative neoplasms (MPNs) are clonal stem cell disorders characterised by driver mutations that affect the constitutive activation of JAK-signalling. Additional mutations to an MPN-driver occur in a large number of patients and have been shown be associated with disease presentation and progression. In this review, we will outline the current hypotheses regarding how clonal evolution in MPN is thought to occur and the functional mechanisms as to how concomitant somatic mutations (i.e. mutations in genes other than the ‘driver’ genes) contribute to disease progression. We will discuss the definitions of high molecular risk MPN, provide an overview as to how concomitant mutations influence the clinical management of MPN and suggest how this rapidly developing genetic risk stratification can be utilised to improve clinical outcomes.