ABSTRACT Purpose To resist lineage-dependent therapies such as androgen receptor inhibition in prostate cancer, cancer cells often adopt a stem-like state resulting in lineage-plasticity and phenotypic heterogeneity. We assessed the dynamics of lineage determination and cellular subpopulation expansion in treatment-resistant adenocarcinoma, amphicrine, and small cell neuroendocrine castrate resistant prostate cancers (CRPCs). Experimental Design We developed CRPC patient-derived organoid models that preserve heterogeneity of the originating tumor, including an amphicrine model harboring epigenetic driver mutations, ARID1A and ARID1B, and displaying a range of luminal and neuroendocrine phenotypes. We used single-cell RNA-seq, barcode lineage-tracing, single-cell ATAC-seq, and RNA-FISH to delineate the subpopulation structure of the heterogeneous organoids and define the lineage hierarchy, determine potential transcriptional regulators of amphicrine lineage-plasticity, and identify subpopulation-specific molecular targets for therapeutic intervention. Results Transcriptionally similar stem/progenitor cells were identified for all lineage populations. Lineage tracing in amphicrine CRPC showed that heterogeneity originated from distinct subclones of infrequent stem/progenitor cells that produced mainly quiescent differentiated amphicrine progeny. Amphicrine cells were enriched for secretory luminal, mesenchymal, and enzalutamide treatment persistent signatures. By contrast, adenocarcinoma CRPC had a less defined hierarchy, as progeny originated from stem/progenitor cells and self-renewing differentiated luminal cells. NEPC was composed almost exclusively of self-renewing stem/progenitor cells. Amphicrine stem cells demonstrated concurrent transcription factor activities associated with stem/progenitor, luminal epithelial and mesenchymal lineages. Finally, the amphicrine stem/progenitor subpopulation was specifically depleted with an AURKA inhibitor, which blocked tumor growth. Conclusions These data illuminate distinct origins and dynamics of subtype-specific CRPC plasticity in addition to demonstrating a strategy for targeting differentiation-competent stem cells. Translational Relevance For advanced prostate cancer, therapeutic resistance to androgen signaling suppression increasingly involves the development of lineage plasticity. The cellular states of transition and subpopulation heterogeneity that underlie lineage-plasticity are not well understood, which is an ongoing challenge to the design of effective treatments. Using patient-derived organoid models of various CRPC lineage subtypes, we observed distinct patterns with respect to stem/progenitor activity and associated growth phenotypes. The simultaneous expression of AR-driven and neuroendocrine identities, so-called amphicrine tumors, are thought to be an early dedifferentiation stage in plasticity-mediated resistance. We observed in an epigenetically-driven, amphicrine model of CRPC that a rare but necessary bipotent stem/progenitor population is suppressed by AURKA inhibitors, leading to tumor regression, while ARPC demonstrates both self-renewing differentiated luminal cells and stem/progenitors. These data suggest that AURKA inhibition may block the amplification of a resistance dedifferentiation pathway and should be considered in combination with AR signaling inhibitors for ARPC with characteristics of lineage plasticity.

Abstract Outcomes for patients with brain metastases (BM) from targetable epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated non-small cell lung cancer (NSCLC) have been improved with tyrosine kinase inhibitors (TKIs). However, outcomes following stereotactic radiosurgery (SRS) for NSCLC BM patients with other pathogenic EGFR mutations and variants remain uncertain. We sought to characterize outcomes for NSCLC BM patients with pathogenic variants (PV) or variants of uncertain significance (VUS) in EGFR following SRS. We retrospectively identified 600 NSCLC BM patients who underwent an initial course of SRS during 2015- 2020. Demographic, clinical, genomic, and treatment characteristics were recorded. Intracranial progression-free survival (ICP-FS) and overall survival (OS) were estimated via the Kaplan Meier method. Median follow up was 9.6 months. 155 (25.8%) patients had actionable mutations, including in EGFR (112). Of those with EGFR mutations, next-generation sequencing (NGS) data was available for 65 patients. In patients with targetable EGFR mutations, 39 received pre-SRS and 69 received post-SRS treatment with a TKI, typically with a 1st/2nd generation TKI. Most patients (n=12/13) with EGFR VUS received (chemo)immunotherapy. OS was significantly better for patients with any EGFR mutation/variant compared to patients without a detected variant (median 21.1 mos vs 8.1 mos, p<0.0001), however, there was no difference in ICP-FS. Patients with EGFR VUS had improved OS and ICP-FS compared to EGFR PVs (median 56.3 mos vs 19 mos, p=0.022) and (median 53.1 mos vs 7.7 mos, p=0.041), respectively. While patients with EGFR mutation/variants demonstrated improvement in OS, ICP-FS was likely limited by use of early generation TKIs with SRS. Notably, there was compelling improvement in OS and ICP-FS associated with EGFR VUS, which is hypothesis generating and requires a larger cohort for further examination.

Abstract Ionizing radiation induces cell death in the gastrointestinal (GI) epithelium by activating p53. However, p53 also prevents animal lethality caused by radiation-induced GI injury. Through single-cell RNA-sequencing of the irradiated mouse intestine, we find that p53 target genes are specifically enriched in stem cells of the regenerating epithelium, including revival stem cells that promote animal survival after GI damage. Accordingly, in mice with p53 deleted specifically in the GI epithelium, ionizing radiation fails to induce revival stem cells. Using intestinal organoids, we show that transient p53 expression is required for the induction of revival stem cells that is controlled by an Mdm2-mediated negative feedback loop. These results suggest that p53 suppresses severe radiation-indued GI injury by promoting intestinal epithelial cell reprogramming. One-Sentence Summary After severe radiation injury to the intestine, transient p53 activity induces revival stem cells to promote regeneration.

Back to table of contents Previous article Next article Case ReportFull AccessCatatonia in Duchenne Muscular Dystrophy: An Illustrative Case Report and Review of the LiteratureSophie Fourniquet, M.D., Jamie Lebhar, B.M.E., Danielle Burner, B.S.Sophie Fourniquet, M.D., Jamie Lebhar, B.M.E., Danielle Burner, B.S.Published Online:5 Jun 2024https://doi.org/10.1176/appi.ajp-rj.2024.190402AboutSectionsPDF/EPUB ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack Citations ShareShare onFacebookTwitterLinked InEmail Duchenne muscular dystrophy (DMD) is a genetic disorder that causes progressive muscular weakness as a result of mutations in the DMD gene. Dystrophin, the protein encoded by the DMD gene, is necessary for skeletal muscle integrity; however, it is also found in the brain, where it is implicated in neural functioning. Patients with DMD are more likely to be diagnosed with an array of neuropsychiatric illnesses, such as attention-deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, obsessive-compulsive disorder, and major depressive disorder (1).Catatonia is a psychomotor syndrome characterized by changes in behavior, affect, and movement. Susceptibility to catatonia varies across patients, and those at highest risk include individuals with underlying neuropathology, medical frailty, and underlying psychiatric illness (2). In addition to arising secondary to medication use or withdrawal, the most common etiologies of catatonia include mood disorders, psychosis with or without exposure to antipsychotics, neurological diseases, and metabolic disorders (2). Although the pathophysiology of catatonia is not fully understood, contemporary models have converged on frontal lobe dysfunction related to aberrant dopaminergic and gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic tone (2, 3).Here, we describe a case of catatonia presenting in a patient with DMD with no psychiatric history and no notable changes from his baseline state of health before hospitalization. A review of the literature revealed that there has been one other reported case describing catatonia in a patient with DMD; however, that patient was critically ill and required care in the intensive care unit prior to a diagnosis of catatonia (4).Case PresentationA 29-year-old man with a medical history of DMD, complicated by cardiomyopathy and restrictive lung disease, presented to the emergency department with paranoia, auditory and visual hallucinations, delusions, and poor oral intake that he had been experiencing for 1 week. Per parent report at bedside, the patient had previously been at his baseline state of health. He presented for evaluation at an outside emergency department 1 week earlier and had a negative preliminary infectious workup, which included urinalysis, chest X-ray, and COVID-19 test. His symptoms had not resolved at the follow-up, prompting his primary care physician to recommend presentation to a tertiary care facility for comprehensive evaluation.The patient was a high school graduate. He did not have any recorded learning disabilities, any previous psychiatric admissions, or history of taking psychotropic medications. At baseline, he retained some limited ability to use his hands. His independent activities included using his cell phone in his lap and using his electric wheelchair, although the latter activity had become very challenging in the previous months. Otherwise, he was dependent on family members for all other activities of daily living. Despite these challenging circumstances, the patient had been without signs of depression before his change in mental status.In the emergency department, he was afebrile, with baseline tachycardia and tachypnea. Physical examination was notable for prominent muscle wasting in all extremities with a resultant inability to move against gravity. He made references to shooters in the hospital, asked to confirm the identity of people in the room, and conversed with unseen others about bizarre topics. When food or medication was brought to his lips, he allowed it to be placed in his mouth before spitting it out. Staring and verbigeration was observed. Echophenomenon was reportedly prominent over the past several days, and the grasp reflex was present. His initial Bush-Francis Catatonia Rating Scale (BFCRS) score was 11 (higher scores denote greater symptom severity) (5).His initial laboratory examination was notable for mild leukocytosis. An arterial blood gas test revealed mild chronic hypercarbia consistent with his baseline levels. Increased respiratory support with bilevel positive airway pressure therapy yielded no improvement in his mentation. HIV and syphilis tests, hepatitis panel, cryptococcal antigen screening, blood cultures, and urine cultures were negative. Electrocardiogram and echocardiogram results were unchanged from previous evaluations. Head CT and MRI were unremarkable, and urine toxicology was negative. The patient was admitted to inpatient neurology service for continued workup that included a lumbar puncture with normal cerebrospinal fluid (CSF) levels (nucleated cells, 0; glucose, 90; protein, 22), negative herpes simplex virus polymerase chain reaction (PCR) test, negative meningitis panel, and negative cytomegalovirus PCR test as well as prolonged electroencephalogram monitoring with no epileptiform activity. CSF was obtained for an autoimmune encephalitis panel, a send-out laboratory test for which the availability of results can take up to several weeks. To avoid delay in treatment, empiric treatment of autoimmune encephalitis was initiated on the basis of clinical suspicion. The patient was placed on high-dose steroids with a plan to initiate plasma exchange and continue the search for the source of presumed autoantibodies.Following lorazepam challenge, the patient's mental status improved remarkably, and the BFCRS score was 0. He apologized for his previously disinhibited behavior, ate a snack, and asked relevant questions about his care.A full-body CT scan and testicular ultrasound were obtained to evaluate for teratoma, both of which failed to reveal abnormalities. The patient underwent five rounds of plasma exchange and steroids with no improvement. A follow-up brain MRI on day 11 was unchanged from admission. Both serum and CSF autoimmune panels came back negative (Table 1), and a heavy metals screen was negative.TABLE 1. Autoimmune encephalitis evaluation in a patient presenting with Duchenne muscular dystrophyaAutoimmune encephalitis panelSpecific markersSerumAMPA-R Ab CBA; amphiphysin Ab; AGNA-1; ANNA type 1, 2, and 3; CASPR2-IgG CBA; CRMP-5-IgG; DPPX Ab IFA; GABA_B_R Ab CBA; GAD65 Ab assay; GFAP IFA; IgLON5 IFA; LGl1-IgG CBA; mGluR1 Ab IFA; NIF IFA; NMDA-R Ab CBA; and Purkinje cell cytoplasmic Ab type 1, 2, and TrCerebrospinal fluidAMPA-R Ab CBA; amphiphysin Ab; AGNA-1; ANNA-1, 2, and 3; CASPR2-IgG CBA; CRMP-5-IgG; DPPX AB IFA; GABA_B_R Ab CBA; GAD Ab assay; GFAP IFA; IgLON5 IFA; LGl1-IgG CBA; mGluR1 AB IFA; NIF IFA; NMDA-R Ab CBA; and Purkinje cell cytoplasmic Ab type Tr, 1, and 2aAb=antibodies; AGNA-1=antiglial nuclear antibody type 1; AMPA-R=alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor; ANNA=antineuronal nuclear antibody; CASPR2=contactin-associated protein-like 2; CBA=cell-based assay; CRMP-5=collapsin response mediator protein 5; DPPX=dipeptidyl-peptidase-like protein-6; GABA_B_R=gamma-aminobutyric acid type B receptor; GAD=glutamic acid decarboxylase; GFAP=glial fibrillary acidic protein; IFA=immunofluorescence assay; IgG=immunoglobulin G; IgLON5=IgLON family member 5; LGl1=leucine-rich glioma-inactivated protein 1; mGluR1=metabotropic glutamate receptor 1; NIF=neuronal intermediate filament; NMDA=N-methyl-d-aspartate.TABLE 1. Autoimmune encephalitis evaluation in a patient presenting with Duchenne muscular dystrophyaEnlarge tableThe patient continued to exhibit catatonic features (BFCRS scores from 3 to 8) despite escalating doses of lorazepam. His maximum daily dose of lorazepam reached 16 mg, in combination with nightly memantine 10 mg and nightly zolpidem 10 mg. Because of signs of delirium in the context of suspected benzodiazepine intoxication, a 2-mg dose reduction of benzodiazepines was attempted. This yielded tachycardia to 150 beats per minute, an increase from his baseline heart rate of 120, as well as fever and worsening mentation.Due to intractability of the patient's catatonia and concerns for progression to malignant catatonia, electroconvulsive therapy (ECT) was considered. Given the need for tracheostomy, ECT was declined by the family in accordance with the patient's wishes. He was discharged to home hospice and died at home within 1 week of discharge.DiscussionCatatonia presenting in a patient with DMD has rarely been described in the literature. Our case is unique in that the patient had no psychiatric history and no notable changes from his baseline physical health before hospitalization. This distinct presentation provides an opportunity to consider a potential association between DMD and catatonia.The brains of patients with DMD have biochemical, histological, and anatomical differences when compared with those of healthy control subjects (6–8). At a gross level, patients with DMD exhibit cerebral atrophy that possibly worsens throughout the lifespan (6). At the synaptic level, dystrophin isomers play an integral role in clustering of GABA receptors in the prefrontal cortex (7, 8). Dysfunctional neural dystrophin isoforms have been posited to be responsible for the high prevalence of neuropsychiatric comorbidity observed among patients with DMD (9, 10). The present case offers a hypothetical link between neural dystrophin dysfunction and catatonia via GABA-ergic dysfunction in the prefrontal cortex. In this case, in the absence of obvious medical and psychiatric etiology of the patient's catatonia, we suggest that the pathophysiology of the patient's catatonia may have been linked to dystrophin dysfunction and the resulting neural dystrophin isoforms' interaction with GABAA receptors in the prefrontal cortex.The differential diagnosis for our patient included neurological and psychiatric disorders, such as autoimmune encephalitis, frontal lobe seizures, nonconvulsive status epilepticus, drug intoxication or withdrawal, delirium, and atypical presentation of primary affective or psychotic disorders. Given the acute timeline, lack of previous psychiatric history, and lack of behavioral changes in the weeks leading up to the patient's decompensation, a primary affective or psychotic disorder was felt to be unlikely.Despite initial improvement following the lorazepam challenge, benzodiazepine monotherapy proved to be insufficient for symptom control. When benzodiazepine therapy is insufficient, pharmacological adjuncts can be offered. Memantine and zolpidem have been shown to be effective adjuncts in the treatment of catatonia, which is thought to be a result of their N-methyl-d-aspartate receptor antagonism and positive allosteric effect on GABAA receptors, respectively (11, 12). The patient was started on nightly memantine 10 mg and nightly zolpidem 10 mg. He continued to decompensate despite empiric treatment of autoimmune encephalitis. When his CSF autoantibody screen was negative, clinical suspicion of autoimmune encephalitis receded.Patients who are unresponsive to pharmacological intervention should be offered ECT as a next step. Given our patient's tenuous cardiopulmonary status, a tracheostomy was necessary for initiation of an index course of ECT. He had a clear historical preference to forgo tracheostomy. His wishes were respected, and he was discharged to home hospice.ConclusionsThis case provides an opportunity to consider neuropsychiatric comorbidity in DMD in relation to dysfunction in neural dystrophin gene products, which is supported by neuroimaging and histological findings (6–10, 13–15). This case also highlights the challenges related to diagnosing catatonia in the absence of a reliable psychomotor examination. We recommend that providers who encounter a high volume of patients with catatonia (internists, psychiatrists, and neurologists, among others) consider catatonia early and have a low threshold for performing a lorazepam challenge among patients with unreliable psychomotor examinations.We propose that our patient's catatonia was a manifestation of end-stage DMD. Further research on this topic is necessary to fully elucidate the connection between DMD and catatonia. Although no modified catatonia rating scales have been developed for patients with DMD, Hauptman et al. (16) provide guidance in assessing catatonic regression from baseline among patients with autism spectrum disorders, which may be of conceptual interest to clinicians.Key Points/Clinical PearlsThis case highlights the possibility that mutated dystrophin isomers may lead to dysfunction in the prefrontal cortex.Catatonia rating scales rely heavily on psychomotor examination and may not be reliable when applied to patients with neuromuscular disease.A lower threshold for a lorazepam challenge is warranted for patients with neuromuscular disease and an unreliable psychomotor examination.Dr. Fourniquet is a fourth-year resident in the Department of Psychiatry, Duke University School of Medicine, Durham, N.C. Jamie Lebhar is a fourth-year medical student, and Danielle Burner is a fourth-year M.D./Ph.D. student, at Duke University School of Medicine.The authors have confirmed that details of the case have been disguised to protect patient privacy. Consent for publication of this case was obtained from the patient's family.The authors thank Kathy Niu, M.D. (Departments of Psychiatry and Behavioral Sciences and Neurology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tenn.), and Justin Uzl, M.D. (Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Health System, Durham, N.C.), for their constructive feedback and clinical insight during the preparation of this report.References1. Hendriksen JG, Vles JS: Neuropsychiatric disorders in males with Duchenne muscular dystrophy: frequency rate of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD), autism spectrum disorder, and obsessive-compulsive disorder. J Child Neurol 2008; 23:477–481 Crossref, Google Scholar2. Fink M, Taylor M: Catatonia: A Clinician's Guide to Diagnosis and Treatment. Cambridge, United Kingdom, Cambridge University Press, 2003 Crossref, Google Scholar3. Ellul P, Choucha W: Neurobiological approach of catatonia and treatment perspectives. Front Psychiatry 2015; 6:182 Crossref, Google Scholar4. Ohman R, Atchison C, Killien E: Catatonia as an etiology of persistent altered mental status in a critically ill pediatric patient. Crit Care Med 2022; 50:394 Crossref, Google Scholar5. Bush G, Fink M, Petrides G, et al.: Catatonia, I: rating scale and standardized examination. Acta Psychiatr Scand 1996; 93:129–136 Crossref, Google Scholar6. Yoshioka M, Okuno T, Honda Y, et al.: Central nervous system involvement in progressive muscular dystrophy. Arch Dis Child 1980; 55:589–594 Crossref, Google Scholar7. Jagadha V, Becker LE: Brain morphology in Duchenne muscular dystrophy: a Golgi study. Pediatr Neurol 1988; 4:87–92 Crossref, Google Scholar8. Preethish-Kumar V, Shah A, Kumar M, et al.: In vivo evaluation of white matter abnormalities in children with Duchenne muscular dystrophy using DTI. AJNR Am J Neuroradiol 2020; 41:1271–1278 Crossref, Google Scholar9. Blake DJ, Kröger S: The neurobiology of Duchenne muscular dystrophy: learning lessons from muscle? Trends Neurosci 2000; 23:92–99 Crossref, Google Scholar10. Ricotti V, Mandy WP, Scoto M, et al.: Neurodevelopmental, emotional, and behavioural problems in Duchenne muscular dystrophy in relation to underlying dystrophin gene mutations. Dev Med Child Neurol 2016; 58:77–84 Crossref, Google Scholar11. Sienaert P, Dhossche DM, Vancampfort D, et al.: A clinical review of the treatment of catatonia. Front Psychiatry 2014; 5:181 Crossref, Google Scholar12. Kumar P, Kumar D: Zolpidem in treatment resistant adolescent catatonia: a case series. Scand J Child Adolesc Psychiatr Psychol 2020; 8:135–138 Crossref, Google Scholar13. Naidoo M, Anthony K: Dystrophin Dp71 and the neuropathophysiology of Duchenne muscular dystrophy. Mol Neurobiol 2020; 57:1748–1767 Crossref, Google Scholar14. Suzuki Y, Higuchi S, Aida I, et al.: Abnormal distribution of GABAA receptors in brain of Duchenne muscular dystrophy patients. Muscle Nerve 2017; 55:591–595 Crossref, Google Scholar15. Waite A, Tinsley CL, Locke M, et al.: The neurobiology of the dystrophin-associated glycoprotein complex. Ann Med 2009; 41:344–359 Crossref, Google Scholar16. Hauptman AJ, Cohen D, Dhossche D, et al.: Catatonia in neurodevelopmental disorders: assessing catatonic deterioration from baseline. Lancet Psychiatry 2023; 10:228–234 Crossref, Google Scholar FiguresReferencesCited byDetailsCited byNone Volume 19Issue 4 June 5, 2024Pages 3-5 The authors thank Kathy Niu, M.D. (Departments of Psychiatry and Behavioral Sciences and Neurology, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tenn.), and Justin Uzl, M.D. (Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Duke University Health System, Durham, N.C.), for their constructive feedback and clinical insight during the preparation of this report.PDF download History Published online 5 June 2024 Published in print 5 June 2024