SR
Saima Riazuddin
Author with expertise in Cochlear Neuropathy and Hearing Loss Mechanisms
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
16
(100% Open Access)
Cited by:
1,757
h-index:
47
/
i10-index:
113
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Usher Syndrome 1D and Nonsyndromic Autosomal Recessive Deafness DFNB12 Are Caused by Allelic Mutations of the Novel Cadherin-Like Gene CDH23

Julie Bork et al.Jan 1, 2001
Genes causing nonsyndromic autosomal recessive deafness (DFNB12) and deafness associated with retinitis pigmentosa and vestibular dysfunction (USH1D) were previously mapped to overlapping regions of chromosome 10q21-q22. Seven highly consanguineous families segregating nonsyndromic autosomal recessive deafness were analyzed to refine the DFNB12 locus. In a single family, a critical region was defined between D10S1694 and D10S1737, ∼0.55 cM apart. Eighteen candidate genes in the region were sequenced. Mutations in a novel cadherin-like gene, CDH23, were found both in families with DFNB12 and in families with USH1D. Six missense mutations were found in five families with DFNB12, and two nonsense and two frameshift mutations were found in four families with USH1D. A northern blot analysis of CDH23 showed a 9.5-kb transcript expressed primarily in the retina. CDH23 is also expressed in the cochlea, as is demonstrated by polymerase chain reaction amplification from cochlear cDNA. Genes causing nonsyndromic autosomal recessive deafness (DFNB12) and deafness associated with retinitis pigmentosa and vestibular dysfunction (USH1D) were previously mapped to overlapping regions of chromosome 10q21-q22. Seven highly consanguineous families segregating nonsyndromic autosomal recessive deafness were analyzed to refine the DFNB12 locus. In a single family, a critical region was defined between D10S1694 and D10S1737, ∼0.55 cM apart. Eighteen candidate genes in the region were sequenced. Mutations in a novel cadherin-like gene, CDH23, were found both in families with DFNB12 and in families with USH1D. Six missense mutations were found in five families with DFNB12, and two nonsense and two frameshift mutations were found in four families with USH1D. A northern blot analysis of CDH23 showed a 9.5-kb transcript expressed primarily in the retina. CDH23 is also expressed in the cochlea, as is demonstrated by polymerase chain reaction amplification from cochlear cDNA.
0
Citation530
0
Save
0

Alterations of the CIB2 calcium- and integrin-binding protein cause Usher syndrome type 1J and nonsyndromic deafness DFNB48

Saima Riazuddin et al.Sep 30, 2012
Zubair Ahmed and colleagues identify homozygous mutations in CIB2, a gene that encodes a calcium- and integrin-binding protein, that cause Usher syndrome type 1J and nonsyndromic deafness DFNB48. CIB2 is required for hair cell development and retinal photoreceptor cells in zebrafish and Drosophila melanogaster. Sensorineural hearing loss is genetically heterogeneous. Here, we report that mutations in CIB2, which encodes a calcium- and integrin-binding protein, are associated with nonsyndromic deafness (DFNB48) and Usher syndrome type 1J (USH1J). One mutation in CIB2 is a prevalent cause of deafness DFNB48 in Pakistan; other CIB2 mutations contribute to deafness elsewhere in the world. In mice, CIB2 is localized to the mechanosensory stereocilia of inner ear hair cells and to retinal photoreceptor and pigmented epithelium cells. Consistent with molecular modeling predictions of calcium binding, CIB2 significantly decreased the ATP-induced calcium responses in heterologous cells, whereas mutations in deafness DFNB48 altered CIB2 effects on calcium responses. Furthermore, in zebrafish and Drosophila melanogaster, CIB2 is essential for the function and proper development of hair cells and retinal photoreceptor cells. We also show that CIB2 is a new member of the vertebrate Usher interactome.
0
Citation229
0
Save
0

De novo and bi-allelic variants in AP1G1 cause neurodevelopmental disorder with developmental delay, intellectual disability, and epilepsy

Muhammad Usmani et al.Jul 1, 2021
Adaptor protein (AP) complexes mediate selective intracellular vesicular trafficking and polarized localization of somatodendritic proteins in neurons. Disease-causing alleles of various subunits of AP complexes have been implicated in several heritable human disorders, including intellectual disabilities (IDs). Here, we report two bi-allelic (c.737C>A [p.Pro246His] and c.1105A>G [p.Met369Val]) and eight de novo heterozygous variants (c.44G>A [p.Arg15Gln], c.103C>T [p.Arg35Trp], c.104G>A [p.Arg35Gln], c.229delC [p.Gln77Lys∗11], c.399_400del [p.Glu133Aspfs∗37], c.747G>T [p.Gln249His], c.928−2A>C [p.?], and c.2459C>G [p.Pro820Arg]) in AP1G1, encoding gamma-1 subunit of adaptor-related protein complex 1 (AP1γ1), associated with a neurodevelopmental disorder (NDD) characterized by mild to severe ID, epilepsy, and developmental delay in eleven families from different ethnicities. The AP1γ1-mediated adaptor complex is essential for the formation of clathrin-coated intracellular vesicles. In silico analysis and 3D protein modeling simulation predicted alteration of AP1γ1 protein folding for missense variants, which was consistent with the observed altered AP1γ1 levels in heterologous cells. Functional studies of the recessively inherited missense variants revealed no apparent impact on the interaction of AP1γ1 with other subunits of the AP-1 complex but rather showed to affect the endosome recycling pathway. Knocking out ap1g1 in zebrafish leads to severe morphological defect and lethality, which was significantly rescued by injection of wild-type AP1G1 mRNA and not by transcripts encoding the missense variants. Furthermore, microinjection of mRNAs with de novo missense variants in wild-type zebrafish resulted in severe developmental abnormalities and increased lethality. We conclude that de novo and bi-allelic variants in AP1G1 are associated with neurodevelopmental disorder in diverse populations.
0
Citation22
0
Save
0

Biallelic variants in LINGO1 are associated with autosomal recessive intellectual disability, microcephaly, speech and motor delay

Muhammad Ansar et al.Jul 1, 2018
To elucidate the novel molecular cause in two unrelated consanguineous families with autosomal recessive intellectual disability.A combination of homozygosity mapping and exome sequencing was used to locate the plausible genetic defect in family F162, while only exome sequencing was followed in the family PKMR65. The protein 3D structure was visualized with the University of California-San Francisco Chimera software.All five patients from both families presented with severe intellectual disability, aggressive behavior, and speech and motor delay. Four of the five patients had microcephaly. We identified homozygous missense variants in LINGO1, p.(Arg290His) in family F162 and p.(Tyr288Cys) in family PKMR65. Both variants were predicted to be pathogenic, and segregated with the phenotype in the respective families. Molecular modeling of LINGO1 suggests that both variants interfere with the glycosylation of the protein.LINGO1 is a transmembrane receptor, predominantly found in the central nervous system. Published loss-of-function studies in mouse and zebrafish have established a crucial role of LINGO1 in normal neuronal development and central nervous system myelination by negatively regulating oligodendrocyte differentiation and neuronal survival. Taken together, our results indicate that biallelic LINGO1 missense variants cause autosomal recessive intellectual disability in humans.
0
Citation21
0
Save
0

Novel loss-of-function mutations in COCH cause autosomal recessive nonsyndromic hearing loss

Kevin Booth et al.Jun 19, 2020
COCH is the most abundantly expressed gene in the cochlea. Unsurprisingly, mutations in COCH underly hearing loss in mice and humans. Two forms of hearing loss are linked to mutations in COCH, the well-established autosomal dominant nonsyndromic hearing loss, with or without vestibular dysfunction (DFNA9) via a gain-of-function/dominant-negative mechanism, and more recently autosomal recessive nonsyndromic hearing loss (DFNB110) via nonsense variants. Using a combination of targeted gene panels, exome sequencing, and functional studies, we identified four novel pathogenic variants (two nonsense variants, one missense, and one inframe deletion) in COCH as the cause of autosomal recessive hearing loss in a multi-ethnic cohort. To investigate whether the non-truncating variants exert their effect via a loss-of-function mechanism, we used minigene splicing assays. Our data showed both the missense and inframe deletion variants altered RNA splicing by creating an exon splicing silencer and abolishing an exon splicing enhancer, respectively. Both variants create frameshifts and are predicted to result in a null allele. This study confirms the involvement of loss-of-function mutations in COCH in autosomal recessive nonsyndromic hearing loss, expands the mutational landscape of DFNB110 to include coding variants that alter RNA splicing, and highlights the need to investigate the effect of coding variants on RNA splicing.
0
Citation17
0
Save
0

Biallelic variants in TMEM222 cause a new autosomal recessive neurodevelopmental disorder

D.L. Polla et al.Jul 1, 2021

Abstract

Purpose

 To elucidate the novel molecular cause in families with a new autosomal recessive neurodevelopmental disorder. 

Methods

 A combination of exome sequencing and gene matching tools was used to identify pathogenic variants in 17 individuals. Quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (RT-qPCR) and subcellular localization studies were used to characterize gene expression profile and localization. 

Results

 Biallelic variants in the TMEM222 gene were identified in 17 individuals from nine unrelated families, presenting with intellectual disability and variable other features, such as aggressive behavior, shy character, body tremors, decreased muscle mass in the lower extremities, and mild hypotonia. We found relatively high TMEM222 expression levels in the human brain, especially in the parietal and occipital cortex. Additionally, subcellular localization analysis in human neurons derived from induced pluripotent stem cells (iPSCs) revealed that TMEM222 localizes to early endosomes in the synapses of mature iPSC-derived neurons. 

Conclusion

 Our findings support a role for TMEM222 in brain development and function and adds variants in the gene TMEM222 as a novel underlying cause of an autosomal recessive neurodevelopmental disorder.
0
Citation5
0
Save
Load More