Genome-wide association studies have identified numerous loci linked with complex diseases, for which the molecular mechanisms remain largely unclear. Comprehensive molecular profiling of circulating metabolites captures highly heritable traits, which can help to uncover metabolic pathophysiology underlying established disease variants. We conduct an extended genome-wide association study of genetic influences on 123 circulating metabolic traits quantified by nuclear magnetic resonance metabolomics from up to 24,925 individuals and identify eight novel loci for amino acids, pyruvate and fatty acids. The LPA locus link with cardiovascular risk exemplifies how detailed metabolic profiling may inform underlying aetiology via extensive associations with very-low-density lipoprotein and triglyceride metabolism. Genetic fine mapping and Mendelian randomization uncover wide-spread causal effects of lipoprotein(a) on overall lipoprotein metabolism and we assess potential pleiotropic consequences of genetically elevated lipoprotein(a) on diverse morbidities via electronic health-care records. Our findings strengthen the argument for safe LPA-targeted intervention to reduce cardiovascular risk.

Objective: To investigate which sociodemographic factors and behaviors are associated with breakfast skipping in adolescents and adults. Design: Five birth cohorts of adolescent twins and their parents received an extensive behavioral and medical self-report questionnaire that also assessed breakfast-eating frequency. Setting: Finland, 1991–1995. Subjects: A population sample of 16-y-old girls and boys (n=5448) and their parents (n=4660). Results: Parental breakfast eating was the statistically most significant factor associated with adolescent breakfast eating. Smoking, infrequent exercise, a low education level at 16, female sex, frequent alcohol use, behavioral disinhibition, and high body mass index (BMI) were significantly associated with adolescent breakfast skipping. In adults, smoking, infrequent exercise, low education level, male sex, higher BMI, and more frequent alcohol use were associated with breakfast skipping. In the adult sample, older individuals had breakfast more often than younger ones. Both adults and adolescents who frequently skipped breakfast were much more likely to exercise very little compared to those who skipped breakfast infrequently. Breakfast skipping was associated with low family socioeconomic status in adults and adolescent boys, but not in girls. Breakfast skipping clustered moderately with smoking, alcohol use, and sedentary lifestyle in both adults and adolescents. Conclusions: Breakfast skipping is associated with health-compromising behaviors in adults and adolescents. Individuals and families who skip breakfast may benefit from preventive efforts that also address risk behaviors other than eating patterns. Sponsorship: National Institute of Alcohol Abuse and Alcoholism (AA08315), Academy of Finland (44069), European Union Fifth Framework Program (QLRT-1999-00916), Yrjö Jahnsson Foundation, and Jalmari and Rauha Ahokas Foundation.

Objective: Physical activity (PA) begins to decline in adolescence with a concomitant increase in weight. We hypothesized that a vicious circle may arise between decreasing PA and weight gain from adolescence to early adulthood. Methods and Procedures: PA and self‐perceived physical fitness assessed in adolescents (16–18 years of age) were used to predict the development of obesity (BMI ≥30 kg/m 2 ) and abdominal obesity (waist ≥88 cm in females and ≥102 cm in males) at age 25 in 4,240 twin individuals (90% of twins born in Finland, 1975–1979). Ten 25‐year‐old monozygotic (MZ) twin pairs who were discordant for obesity (with a 16 kg weight difference) were then carefully evaluated for current PA (using a triaxial accelerometer), total energy expenditure (TEE, assessed by means of the doubly labeled water (DLW) method), and basal metabolic rate (BMR, assessed by indirect calorimetry). Results: Physical inactivity in adolescence strongly predicted the risk for obesity (odds ratio (OR) 3.9, 95% confidence interval (CI) 1.4–10.9) and abdominal obesity (4.8, 1.9–12.0) at age 25, even after adjusting for baseline and current BMI. Poor physical fitness in adolescence also increased the risk for overall obesity (5.1, 2.0–12.7) and abdominal obesity (3.2, 1.5–6.7) in adulthood. Physical inactivity was both causative and secondary to the development of obesity discordance in the MZ pairs. TEE did not differ between the MZ co‐twins. PA was lower whereas BMR was higher in the obese co‐twins. Discussion: Physical inactivity in adolescence strongly and independently predicts total (and especially) abdominal obesity in young adulthood, favoring the development of a self‐perpetuating vicious circle of obesity and physical inactivity. Physical activity should therefore be seriously recommended for obesity prevention in the young.

Abstract Liability to alcohol dependence (AD) is heritable, but little is known about its complex polygenic architecture or its genetic relationship with other disorders. To discover loci associated with AD and characterize the relationship between AD and other psychiatric and behavioral outcomes, we carried out the largest GWAS to date of DSM - IV diagnosed AD. Genome - wide data on 14,904 individuals with AD and 37,944 controls from 28 case / control and family - based studies were meta - analyzed, stratified by genetic ancestry (European, N = 46,568; African; N = 6,280). Independent, genome - wide significant effects of different ADH1B variants were identified in European (rs1229984; p = 9.8E - 13) and African ancestries (rs2066702; p = 2.2E - 9). Significant genetic correlations were observed with schizophrenia, ADHD, depression, and use of cigarettes and cannabis. There was only modest genetic correlation with alcohol consumption and inconsistent associations with problem drinking. The genetic underpinnings of AD only partially overlap with those for alcohol consumption, underscoring the genetic distinction between pathological and non - pathological drinking behaviors.

General cognitive function is a prominent human trait associated with many important life outcomes 1,2 , including longevity 3 . The substantial heritability of general cognitive function is known to be polygenic, but it has had little explication in terms of the contributing genetic variants 4,5,6 . Here, we combined cognitive and genetic data from the CHARGE and COGENT consortia, and UK Biobank (total N=280,360; age range = 16 to 102). We found 9,714 genome-wide significant SNPs ( P <5 x 10 −8 ) in 99 independent loci. Most showed clear evidence of functional importance. Among many novel genes associated with general cognitive function were SGCZ , ATXN1 , MAPT , AUTS2 , and P2RY6 . Within the novel genetic loci were variants associated with neurodegenerative disorders, neurodevelopmental disorders, physical and psychiatric illnesses, brain structure, and BMI. Gene-based analyses found 536 genes significantly associated with general cognitive function; many were highly expressed in the brain, and associated with neurogenesis and dendrite gene sets. Genetic association results predicted up to 4% of general cognitive function variance in independent samples. There was significant genetic overlap between general cognitive function and information processing speed, as well as many health variables including longevity.

Objective: To develop a highly polygenic risk score (PRS) for alcohol consumption and study whether it predicts alcohol-related morbidity and all-cause mortality. Design: Biobank-based prospective cohort study. Setting: FinnGen Study (Finland). Participants: 96,499 genotyped participants from the nationwide prospective FinnGen study and 36,499 participants from prospective cohorts (Health 2000, FINRISK, Twin Cohort) with detailed baseline data and up to 25 years of follow-up time. Main outcome measures: Incident alcohol-related morbidity and alcohol-related or all-cause mortality, based on hospitalizations, outpatient specialist care, drug purchases, and death reports. Results: In 96,499 FinnGen participants there were in total 4,785 first-observed incident alcohol-related health events. The PRS of alcohol consumption was associated with alcohol-related morbidity and the risk estimate (hazard ratio, HR) between the highest and lowest quintiles of the PRS was 1.67 [ 95 % confidence interval: 1.52-1.84], p=3.2*10-27). In 28,639 participants with comprehensive baseline data from prospective Health 2000 and FINRISK cohorts, 911 incident first alcohol-related events were observed. When adjusted for self-reported alcohol consumption, education, marital status, and gamma-glutamyl transferase blood levels, the risk estimate between the highest and lowest quintiles of the PRS was 1.58 (CI=[1.26-1.99], p=8.2*10-5). The PRS was also associated with all-cause mortality with a risk estimate of 1.33 between the highest and lowest quintiles (CI=[1.2-1.47], p=4.5e-08) in the adjusted model. In all 39,695 participants with self-reported alcohol consumption available, a 1 SD increase in the PRS was associated with 11.2 g (=0.93 drinks) higher weekly alcohol consumption (β=11.2 [9.85-12.58 g], p = 2.3*10-58). Conclusions: The PRS for alcohol consumption associates for both alcohol-related morbidity and all-cause mortality. These findings underline the importance of heritable factors in alcohol-related behavior and the related health burden. The results highlight how measured genetic risk for an important behavioral risk factor can be used to predict related health outcomes.

Background: Human aggressive behavior (AGG) has a substantial genetic component. Here we present a large genome-wide association meta-analysis (GWAMA) of childhood AGG. Methods: We analyzed assessments of AGG for a total of 328,935 observations from 87,485 children (aged 1.5 - 18 years), from multiple assessors, instruments, and ages, while accounting for sample overlap. We performed an overall analysis and meta-analyzed subsets of the data within rater, instrument, and age. Results: Heritability based on the overall meta-analysis (AGGall) that could be attributed to Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) was 3.31% (SE=0.0038). No single SNP reached genome-wide significance, but gene-based analysis returned three significant genes: ST3GAL3 (P=1.6E-06), PCDH7 (P=2.0E-06) and IPO13 (P=2.5E-06). All three genes have previously been associated with educational traits. Polygenic scores based on our GWAMA significantly predicted aggression in a holdout sample of children and in retrospectively assessed childhood aggression. We obtained moderate-to-strong genetic correlations (r\_g's) with selected phenotypes from multiple domains, but hardly with any of the classical biomarkers thought to be associated with AGG. Significant genetic correlations were observed with most psychiatric and psychological traits (range.|r\_g |:.0.19 - 1.00), except for obsessive-compulsive disorder. Aggression had a negative genetic correlation (r\_g=~-0.5) with cognitive traits and age at first birth. Aggression was strongly genetically correlated with smoking phenotypes (range.|r\_g |:.0.46 - 0.60). Genetic correlations between AGG and psychiatric disorders were strongest for mother- and self-reported AGG. Conclusions: The current GWAMA of childhood aggression provides a powerful tool to interrogate the genetic etiology of AGG by creating individual polygenic scores and genetic correlations with psychiatric traits.### Competing Interest StatementMiquel Casas has received travel grants and research support from Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck and served as consultant for Eli Lilly and Co., Janssen-Cilag, Shire and Lundbeck. Josep Antoni Ramos Quiroga was on the speakers’ bureau and/or acted as consultant Eli-Lilly, Janssen-Cilag, Novartis, Shire, Lundbeck, Almirall, Braingaze, Sincrolab, Medicine, Exeltis and Rubió in the last 5 years. He also received travel awards (air tickets + hotel) for taking part in psychiatric meetings from Janssen-Cilag, Rubió, Shire, Medice and Eli-Lilly. The Department of Psychiatry chaired by him received unrestricted educational and research support from the following companies in the last 5 years: Eli-Lilly, Lundbeck, Janssen-Cilag, Actelion, Shire, Ferrer, Oryzon, Roche, Psious, and Rubió.

Genome-wide, polygenic risk scores (PRS) have emerged as a useful way to characterize genetic liability using genotypic data. There is growing evidence that PRS may prove useful to identify those at increased risk for developing certain diseases. The current utility of PRS in relation to alcohol use disorders (AUD) remains an open question. Using data from both a population-based sample [the FinnTwin12 (FT12) study] and a high risk sample [the Collaborative Study on the Genetics of Alcoholism (COGA)], we examined the association between PRSs derived from genome-wide association studies (GWASs) of 1) alcohol dependence/alcohol problems, 2) alcohol consumption, and 3) risky behaviors with AUD and other substance use disorder (SUD) symptoms. Individuals in the top 20%, 10%, and 5% of PRSs had increasingly greater odds of having an AUD compared to the lower end of the continuum in both COGA (80th % OR = 1.95; 90th % OR = 2.03; 95th % OR = 2.13) and FT12 (80th % OR = 1.77; 90th % OR = 2.27; 95th % OR = 2.39). Those in the top 5% reported greater levels of licit (alcohol and nicotine) and illicit (cannabis) SUD symptoms. PRSs can predict elevated risk for SUD in independent samples. However, clinical utility of these scores in their current form is modest. As these scores become more predictive of SUD, they may become useful to practitioners. Improvement in predictive ability will likely be dependent on increasing the size of well-phenotyped discovery samples.

Eating disorders and substance use disorders frequently co-occur. Twin studies reveal shared genetic variance between liabilities to eating disorders and substance use, with the strongest associations between symptoms of bulimia nervosa (BN) and problem alcohol use (genetic correlation [rg], twin-based=0.23-0.53). We estimated the genetic correlation between eating disorder and substance use and disorder phenotypes using data from genome-wide association studies (GWAS). Four eating disorder phenotypes (anorexia nervosa [AN], AN with binge-eating, AN without binge-eating, and a BN factor score), and eight substance-use-related phenotypes (drinks per week, alcohol use disorder [AUD], smoking initiation, current smoking, cigarettes per day, nicotine dependence, cannabis initiation, and cannabis use disorder) from eight studies were included. Significant genetic correlations were adjusted for variants associated with major depressive disorder (MDD). Total sample sizes per phenotype ranged from ~2,400 to ~537,000 individuals. We used linkage disequilibrium score regression to calculate single nucleotide polymorphism-based genetic correlations between eating disorder and substance-use-related phenotypes. Significant positive genetic associations emerged between AUD and AN (rg=0.18; false discovery rate q=0.0006), cannabis initiation and AN (rg=0.23; q<0.0001), and cannabis initiation and AN with binge-eating (rg=0.27; q=0.0016). Conversely, significant negative genetic correlations were observed between three non-diagnostic smoking phenotypes (smoking initiation, current smoking, and cigarettes per day) and AN without binge-eating (rgs=-0.19 to -0.23; qs<0.04). The genetic correlation between AUD and AN was no longer significant after co-varying for MDD loci. The patterns of association between eating disorder- and substance-use-related phenotypes highlights the potentially complex and substance-specific relationships between these behaviors.

Importance: Problematic alcohol use remains a leading influence on preventable mortality and morbidity across the globe. Those in committed relationships consistently report lower levels of alcohol misuse and problems. Objective: To determine 1) whether genetic risk for alcohol misuse is moderated by romantic relationships (gene-environment interaction; GxE), and 2) whether GxE results are consistent across sex. Design: Data came from the young adult wave of the Finnish Twin Study (FinnTwin12), a nationally representative sample of twins. Predictors included genome-wide polygenic scores (GPS), derived from a recent genome-wide association study (GWAS) of alcohol consumption in ~1 million participants; and participant reports of relationship status. Setting: Finland. Participants: An intensively studied subset of FinnTwin12 received a diagnostic interview during the young adult phase (1,312 of 1,347 individuals provided genotypic data). The analytic sample includes those with complete interview and genetic data (N=1,201, 54% female). Exposure: Self-reported involvement in a romantic partnership. Main Outcomes and Measures: Drinking frequency, intoxication frequency, and DSM-IV alcohol dependence (AD) symptoms from a diagnostic interview. Results: GPS predicted drinking frequency (b = 0.109; 95% CI = 0.051, 0.167), intoxication frequency (b = 0.111; 95% CI = 0.054, 0.168), and AD symptoms (b = 0.123; 95% CI = 0.064, 0.182). Relationship moderated the association between GPS and drinking frequency (b = -0.105; 95% CI = -0.211, -0.001), intoxication frequency (b = -0.118; 95% CI = -0.220, -0.015), and AD symptoms (b = -0.119; 95% CI = -0.229, -0.010). The interaction for drinking frequency was not significant after correcting for covariates. There was a 3-way interaction between sex, relationship status, and GPS for intoxication frequency (b = 0.223; 95% CI = 0.014, 0.432), with the two-way interaction of relationship status and PRS on intoxication frequency being significant only in men. Conclusions and Relevance: Being in a relationship reduced the association between genetic predisposition and high risk drinking. Part of the protective effect of committed partnerships on alcohol misuse observed in epidemiological research may be in limiting genetic liability. However, this protective effect was largely limited to males, mapping onto earlier findings suggesting that males benefit more from romantic partnerships.