Abstract The development of scanners with ultra-high gradients, spearheaded by the Human Connectome Project, has led to dramatic improvements in the spatial, angular, and diffusion resolution that is feasible for in vivo diffusion MRI acquisitions. The improved quality of the data can be exploited to achieve higher accuracy in the inference of both microstructural and macrostructural anatomy. However, such high-quality data can only be acquired on a handful of Connectom MRI scanners worldwide, while remaining prohibitive in clinical settings because of the constraints imposed by hardware and scanning time. In this study, we first update the classical protocols for tractography-based, manual annotation of major white-matter pathways, to adapt them to the much greater volume and variability of the streamlines that can be produced from today’s state-of-the-art diffusion MRI data. We then use these protocols to annotate 42 major pathways manually in data from a Connectom scanner. Finally, we show that, when we use these manually annotated pathways as training data for global probabilistic tractography with anatomical neighborhood priors, we can perform highly accurate, automated reconstruction of the same pathways in much lower-quality, more widely available diffusion MRI data. The outcomes of this work include both a new, comprehensive atlas of WM pathways from Connectom data, and an updated version of our tractography toolbox, TRActs Constrained by UnderLying Anatomy (TRACULA), which is trained on data from this atlas. Both the atlas and TRACULA are distributed publicly as part of FreeSurfer. We present the first comprehensive comparison of TRACULA to the more conventional, multi-region-of-interest approach to automated tractography, and the first demonstration of training TRACULA on high-quality, Connectom data to benefit studies that use more modest acquisition protocols.

ABSTRACT Objective The cerebellum serves a wide range of functions and is suggested to be composed of discrete regions dedicated to unique functions. We recently developed a new parcellation of the dentate nuclei (DN), the major output nuclei of the cerebellum, which optimally divides the structure into three functional territories that contribute uniquely to default-mode, motor-salience, and visual processing networks as indexed by resting-state functional connectivity (RsFc). Here we test for the first time whether RsFc differences in the DN precede the onset of psychosis in individuals at risk of developing schizophrenia. Methods We used the MRI dataset from the Shanghai At Risk for Psychosis study that included subjects at high risk to develop schizophrenia (N=144), with longitudinal follow-up to determine which subjects developed a psychotic episode within one year of their fMRI scan (converters N=23). Analysis used the three functional parcels (default-mode, salience-motor, and visual territory) from the DN as seed regions of interest for whole-brain RsFc analysis. Results RsFc analysis revealed abnormalities at baseline in high-risk individuals who developed psychosis, compared to high-risk individuals who did not develop psychosis. The nature of the observed abnormalities was found to be anatomically specific such that abnormal RsFc was localized predominantly in cerebral cortical networks that matched the three functional territories of the DN that were evaluated. Conclusions We show for the first time that abnormal RsFc of the DN may precede the onset of psychosis. This new evidence highlights the role of the cerebellum as a potential target for psychosis prediction and prevention.

Anatomical connections link the cerebellar cortex with multiple distinct sensory, motor, association, and paralimbic areas of the cerebrum. These projections allow a topographically precise cerebellar modulation of multiple domains of neurological function, and underscore the relevance of the cerebellum for the pathophysiology of numerous disorders in neurology and psychiatry. The majority of fibers that exit the cerebellar cortex synapse in the dentate nuclei (DN) before reaching extracerebellar structures such as cerebral cortex. Although the DN have a central position in the anatomy of the cerebello-cerebral circuits, the functional neuroanatomy of human DN remains largely unmapped. Neuroimaging research has redefined broad categories of functional division in the human brain showing that primary processing, attentional (task positive) processing, and default-mode (task negative) processing are three central poles of neural macro-scale functional organization. This new macro-scale understanding of the range and poles of brain function has revealed that a broad spectrum of human neural processing categories (primary, task positive, task negative) is represented not only in the cerebral cortex, but also in the thalamus, striatum, and cerebellar cortex. Whether functional organization in DN obeys a similar set of macroscale divisions, and whether DN are yet another compartment of representation of a broad spectrum of human neural processing categories, remains unknown. Here we show for the first time that human DN is optimally divided into three functional territories as indexed by high spatiotemporal resolution resting-state MRI in 60 healthy adolescents, and that these three distinct territories contribute uniquely to default-mode, salience-motor, and visual brain networks. These conclusions are supported by novel analytical strategies in human studies of DN organization, including 64-channel MRI imaging, data-driven methods, and replication in an independent sample. Our findings provide a systems neuroscience substrate for cerebellar output to influence multiple broad categories of neural control - namely default-mode, attentional, and multiple unimodal streams of information processing including motor and visual. They also provide a validated data-driven mapping of functions in human DN, crucial for the design of methodology and interpretation of results in future neuroimaging studies of brain function and dysfunction.

While reducing the burden of brain disorders remains a top priority of organizations like the World Health Organization and National Institutes of Health (BRAIN, 2013), the development of novel, safe and effective treatments for brain disorders has been slow. In this paper, we describe the state of the science for an emerging technology, real time functional magnetic resonance imaging (rtfMRI) neurofeedback, in clinical neurotherapeutics. We review the scientific potential of rtfMRI and outline research strategies to optimize the development and application of rtfMRI neurofeedback as a next generation therapeutic tool. We propose that rtfMRI can be used to address a broad range of clinical problems by improving our understanding of brain-behavior relationships in order to develop more specific and effective interventions for individuals with brain disorders. We focus on the use of rtfMRI neurofeedback as a clinical neurotherapeutic tool to drive plasticity in brain function, cognition, and behavior. Our overall goal is for rtfMRI to advance personalized assessment and intervention approaches to enhance resilience and reduce morbidity by correcting maladaptive patterns of brain function in those with brain disorders.

ABSTRACT Adolescents experience alarmingly high rates of major depressive disorder (MDD), however, gold-standard treatments are only effective for ~50% of youth. Accordingly, there is a critical need to develop novel interventions, particularly ones that target neural mechanisms believed to potentiate depressive symptoms. Directly addressing this gap, we developed a mindfulness-based fMRI neurofeedback (mbNF) for adolescents that targets default mode network (DMN) hyperconnectivity, which has been implicated in the onset and maintenance of MDD. In this proof-of-concept study, adolescents ( n = 9) with a lifetime history of depression and/or anxiety were administered clinical interviews and self-report questionnaires, and then, each participant’s DMN and central executive network (CEN) were personalized using a resting state fMRI localizer. After the localizer scan, adolescents completed a brief mindfulness training followed by a mbNF session in the scanner wherein they were instructed to volitionally reduce DMN relative to CEN activation by practicing mindfulness meditation. Several promising findings emerged. First, mbNF successfully engaged the target brain state during neurofeedback; participants spent more time in the target state with DMN activation lower than CEN activation. Second, in each of the nine adolescents, mbNF led to significantly reduced within-DMN connectivity, which correlated with post-mbNF increases in state mindfulness. Last, a reduction of within-DMN connectivity mediated the association between better mbNF performance and increased state mindfulness. These findings demonstrate that personalized mbNF can effectively and non-invasively modulate the intrinsic networks known to be associated with the emergence and persistence of depressive symptoms during adolescence.

The functional significance of resting state networks and their abnormal manifestations in psychiatric disorders are firmly established, as is the importance of the cortical rhythms in mediating these networks. Resting state networks are known to undergo substantial reorganization from childhood to adulthood, but whether distinct cortical rhythms, which are generated by separable neural mechanisms and are often manifested abnormally in psychiatric conditions, mediate maturation differentially, remains unknown. Using magnetoencephalography (MEG) to map frequency band specific maturation of resting state networks from age 7 to 29 in 162 participants (31 independent), we found significant changes with age in networks mediated by the beta (13-30Hz) and gamma (31-80Hz) bands. More specifically, gamma band mediated networks followed an expected asymptotic trajectory, but beta band mediated networks followed a linear trajectory. Network integration increased with age in gamma band mediated networks, while local segregation increased with age in beta band mediated networks. Spatially, the hubs that changed in importance with age in the beta band mediated networks had relatively little overlap with those that showed the greatest changes in the gamma band mediated networks. These findings are relevant for our understanding of the neural mechanisms of cortical maturation, in both typical and atypical development.

Abstract Neural substrates of “mind wandering” have been widely reported, yet experiments have varied in their contexts and their definitions of this psychological phenomenon, limiting generalizability. We aimed to develop and test the generalizability, specificity, and clinical relevance of a functional brain network-based marker for a well-defined feature of mind wandering—stimulus-independent, task-unrelated thought (SITUT). Combining functional MRI (fMRI) with online experience sampling in healthy adults, we defined a connectome-wide model of inter-regional coupling—dominated by default-frontoparietal control subnetwork interactions—that predicted trial-by-trial SITUT fluctuations within novel individuals. Model predictions generalized in an independent sample of attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) adults. In three additional resting-state fMRI studies (total n =1,115), including healthy and ADHD populations, we demonstrated further prediction of SITUT (at modest effect sizes) defined using multiple trait-level and in-scanner measures. Our findings suggest that SITUT is represented within a common pattern of brain network interactions across time scales, populations, and contexts.

Abstract The brain continuously anticipates the energetic needs of the body and prepares to meet those needs before they arise, a process called allostasis. In support of allostasis, the brain continually models the internal state of the body, a process called interoception. Using published tract-tracing studies in non-human animals as a guide, we previously identified a large-scale system supporting allostasis and interoception in the human brain with functional magnetic resonance imaging (fMRI) at 3 Tesla. In the present study, we replicated and extended this system in humans using 7 Tesla fMRI ( N = 91 ), improving the precision of subgenual and pregenual anterior cingulate topography as well as brainstem nuclei mapping. We verified over 90% of the anatomical connections in the hypothesized allostatic-interoceptive system observed in non-human animal research. We also identified functional connectivity hubs verified in tract-tracing studies but not previously detected using 3 Tesla fMRI. Finally, we demonstrated that individuals with stronger fMRI connectivity between system hubs self-reported greater interoceptive awareness, building on construct validity evidence from our earlier paper. Taken together, these results strengthen evidence for the existence of a whole-brain system supporting interoception in the service of allostasis and we consider the implications for mental and physical health. Significance Statement We used ultra-high field 7 Tesla fMRI to replicate and extend a large-scale brain system supporting interoception and allostasis, entwined processes crucial to the core brain function of coordinating and regulating the internal systems of the body. In particular, we mapped the subcortical extents of this system, several of which are small brainstem nuclei only recently delineated at 7 Tesla. Our findings suggest that investigations of distributed brain networks should not be restricted to the cerebral cortex. We emphasize bodily regulation as a whole-brain phenomenon and highlight its implications for mental and physical health.

Abstract Objective Neuroimaging studies have demonstrated aberrant structure and function of the “cognitive-affective cerebellum” in Major Depressive Disorder (MDD), although the specific role of the cerebello-cerebral circuitry in this population remains largely uninvestigated. The objective of this study was to delineate the role of cerebellar functional networks in depression. Methods A total of 308 unmedicated participants completed resting-state functional magnetic resonance imaging scans, of which 247 (148 MDD; 99 Healthy Controls, HC) were suitable for this study. Seed-based resting-state functional connectivity (RsFc) analysis was performed using three cerebellar regions of interest (ROIs): ROI 1 corresponded to default mode network (DMN) / inattentive processing; ROI 2 corresponded to attentional networks including frontoparietal, dorsal attention, and ventral attention; ROI 3 corresponded to motor processing. These ROIs were delineated based on prior functional gradient analyses of the cerebellum. A general linear model was used to perform within-group and between-group comparisons. Results In comparison to HC, participants with MDD displayed increased RsFc within the cerebello-cerebral DMN (ROI 1 ) and significantly elevated RsFc between the cerebellar ROI 1 and bilateral angular gyrus at a voxel threshold ( p < 0.001, two-tailed) and at a cluster level ( p < 0.05, FDR-corrected). Group differences were non-significant for ROI 2 and ROI 3 . Conclusions These results contribute to the development of a systems neuroscience approach to the diagnosis and treatment of MDD. Specifically, our findings confirm previously reported associations between MDD, DMN, and cerebellum, and highlight the promising role of these functional and anatomical locations for the development of novel imaging-based biomarkers and targets for neuromodulation therapies.

Abstract Prior research indicates that lower resting-state functional coupling between two brain networks, lateral frontoparietal network (LFPN) and default mode network (DMN), relates to better cognitive test performance. However, most study samples skew towards wealthier individuals—and what is adaptive for one population may not be for another. In a pre-registered study, we analyzed resting-state fMRI from 6839 children ages 9-10 years. For children above poverty, we replicated the prior finding: better cognitive performance correlated with weaker LFPN-DMN coupling. For children in poverty, the slope of the relation was instead positive. This significant interaction related to several features of a child’s environment. Future research should investigate the possibility that leveraging internally guided cognition is a mechanism of resilience for children in poverty. In sum, “optimal” brain function depends in part on the external pressures children face, highlighting the need for more diverse samples in research on the human brain and behavior.