Understanding the extent of genomic transcription and its functional relevance is a central goal in genomics research.However, detailed genomewide investigations of transcriptome complexity in major mammalian organs have been scarce.Here, using extensive RNA-seq data, we show that transcription of the genome is substantially more widespread in the testis than in other organs across representative mammals.Furthermore, we reveal that meiotic spermatocytes and especially postmeiotic round spermatids have remarkably diverse transcriptomes, which explains the high transcriptome complexity of the testis as a whole.The widespread transcriptional activity in spermatocytes and spermatids encompasses protein-coding and long noncoding RNA genes but also poorly conserves intergenic sequences, suggesting that it may not be of immediate functional relevance.Rather, our analyses of genome-wide epigenetic data suggest that this prevalent transcription, which most likely promoted the birth of new genes during evolution, is facilitated by an overall permissive chromatin in these germ cells that results from extensive chromatin remodeling.

Background

 Indirect evidence suggests that loss of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) from forebrain regions contributes to an individual's vulnerability for depression, whereas upregulation of BDNF in these regions is suggested to mediate the therapeutic effect of antidepressants. 

Methods

 We have tested this hypothesis by generating two independent lines of conditional BDNF knockout mice in which the BDNF gene is deleted selectively in forebrain. 

Results

 We show that male conditional knockouts exhibit hyperactivity but normal depression-related behaviors. In contrast, female conditional knockouts display normal locomotor activity but a striking increase in depression-like behavior. We also demonstrate that loss of BDNF in both male and female mice attenuates the actions of the antidepressant desipramine in the forced swim test. 

Conclusions

 These gender differences in depression-related behaviors in BDNF conditional knockout mice provide direct evidence for a role of BDNF in depression. The results also support the view that forebrain BDNF may be essential in mediating antidepressant efficacy.

BackgroundThe causes of the current obesity pandemic have not been fully elucidated. Implication of environmental endocrine disruptors such as bisphenol A (BPA) on adipose tissue development has been poorly investigated.ObjectivesThe aim of the present study was to evaluate the effects of perinatal exposure to BPA on early adipose storage at weaning.MethodsPregnant Sprague-Dawley rats had access to drinking water containing 1 mg/L BPA from day 6 of gestation through the end of lactation. Pups were weaned on postnatal day (PND) 21. At that time, we investigated perigonadal adipose tissue of pups (weight, histology, gene expression). For the remaining animals, we recorded body weight and food intake for animals on either standard chow or a high-fat diet.ResultsGestational exposure to BPA did not alter the sex ratio or litter size at birth. On PND1, the weight of male and female BPA-exposed pups was increased. On PND21, body weight was increased only in females, in which parametrial white adipose tissue (pWAT) weight was increased about 3-fold. This excess of pWAT was associated with adipocyte hypertrophy and overexpression of lipogenic genes such as C/EBP-α (CAAT enhancer binding protein alpha), PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor gamma), SREBP-1C (sterol regulatory element binding protein-1C), LPL (lipoprotein lipase), FAS (fatty acid synthase), and SCD-1 (stearoyl-CoA desaturase 1). In addition, gene expression of SREBP-1C, FAS, and ACC (acetyl-CoA carboxylase) was also increased in liver from BPA-exposed females at PND21, without a change in circulating lipids and glucose. After weaning, perinatal BPA exposure predisposed to overweight in a sex- and diet-dependent manner. We observed no change in food intake due to perinatal BPA exposure in rats on either standard chow or a high-fat diet.ConclusionsPerinatal exposure to a low dose of BPA increased adipogenesis in females at weaning. Adult body weight may be programmed during early life, leading to changes dependent on the sex and the nutritional status. Although further studies are required to understand the mechanisms of BPA action in early life, these results are particularly important with regard to the increasing prevalence of childhood obesity and the context-dependent action of endocrine disruptors.

The function of pancreatic β-cells is the synthesis and release of insulin, the main hormone involved in blood glucose homeostasis. Estrogen receptors, ERα and ERβ, are important molecules involved in glucose metabolism, yet their role in pancreatic β-cell physiology is still greatly unknown. In this report we show that both ERα and ERβ are present in pancreatic β-cells. Long term exposure to physiological concentrations of 17β-estradiol (E2) increased β-cell insulin content, insulin gene expression and insulin release, yet pancreatic β-cell mass was unaltered. The up-regulation of pancreatic β-cell insulin content was imitated by environmentally relevant doses of the widespread endocrine disruptor Bisphenol-A (BPA). The use of ERα and ERβ agonists as well as ERαKO and ERβKO mice suggests that the estrogen receptor involved is ERα. The up-regulation of pancreatic insulin content by ERα activation involves ERK1/2. These data may be important to explain the actions of E2 and environmental estrogens in endocrine pancreatic function and blood glucose homeostasis.

Tracking neuronal transcriptional programs Early in brain development, cortical neurons are born near the ventricles, then migrate to their functional destinations. Telley et al. used a fluorescent labeling technique to see what transcripts characterize these earliest stages of neural development. Waves of transcriptional programs are initiated, then passed by as the neuron progresses from proliferative to migratory and finally to connectivity phases. Science , this issue p. 1443

Spermatogenesis defects concern millions of men worldwide, yet the vast majority remains undiagnosed. Here we report men with primary infertility due to multiple morphological abnormalities of the sperm flagella with severe disorganization of the sperm axoneme, a microtubule-based structure highly conserved throughout evolution. Whole-exome sequencing was performed on 78 patients allowing the identification of 22 men with bi-allelic mutations in DNAH1 (n = 6), CFAP43 (n = 10), and CFAP44 (n = 6). CRISPR/Cas9 created homozygous CFAP43/44 male mice that were infertile and presented severe flagellar defects confirming the human genetic results. Immunoelectron and stimulated-emission-depletion microscopy performed on CFAP43 and CFAP44 orthologs in Trypanosoma brucei evidenced that both proteins are located between the doublet microtubules 5 and 6 and the paraflagellar rod. Overall, we demonstrate that CFAP43 and CFAP44 have a similar structure with a unique axonemal localization and are necessary to produce functional flagella in species ranging from Trypanosoma to human.

Abstract Testis size and sperm production are directly correlated to the total number of adult Sertoli cells (SCs). Although the establishment of an adequate number of SCs is crucial for future male fertility, the identification and characterization of the factors regulating SC survival, proliferation, and maturation remain incomplete. To investigate whether the IGF system is required for germ cell (GC) and SC development and function, we inactivated the insulin receptor (Insr), the IGF1 receptor (Igf1r), or both receptors specifically in the GC lineage or in SCs. Whereas ablation of insulin/IGF signaling appears dispensable for GCs and spermatogenesis, adult testes of mice lacking both Insr and Igf1r in SCs (SC-Insr;Igf1r) displayed a 75% reduction in testis size and daily sperm production as a result of a reduced proliferation rate of immature SCs during the late fetal and early neonatal testicular period. In addition, in vivo analyses revealed that FSH requires the insulin/IGF signaling pathway to mediate its proliferative effects on immature SCs. Collectively, these results emphasize the essential role played by growth factors of the insulin family in regulating the final number of SCs, testis size, and daily sperm output. They also indicate that the insulin/IGF signaling pathway is required for FSH-mediated SC proliferation.

Summary Gonadal sexual fate in mammals is determined during embryonic development and must be actively maintained in adulthood. In the mouse ovary, oestrogen receptors and FOXL2 protect ovarian granulosa cells from transdifferentiation into Sertoli cells, their testicular counterpart. However, the mechanism underlying their protective effect is unknown. Here, we show that TRIM28 is required to prevent female-to-male sex reversal of the mouse ovary after birth. We found that upon loss of Trim28 , ovarian granulosa cells transdifferentiate to Sertoli cells through an intermediate cell type, different from gonadal embryonic progenitors. TRIM28 is recruited on chromatin in the proximity of FOXL2 to maintain the ovarian pathway and to repress testicular-specific genes. The role of TRIM28 in ovarian maintenance depends on its E3-SUMO ligase activity that regulates the sex-specific SUMOylation profile of ovarian-specific genes. Our study identifies TRIM28 as a key factor in protecting the adult ovary from the testicular pathway.

Summary Leydig cells (LCs) are the major androgen-producing cells in the testes. They arise from steroidogenic progenitors, whose origins, maintenance and differentiation dynamics remain largely unknown. Here, we identified Wnt5a as a specific marker of steroidogenic progenitors, whose expression begins at around E11.5-E12.5 in interstitial cells of the fetal mouse testis. In vivo lineage tracing indicates that Wnt5a -expressing progenitors are initially present in large numbers in the fetal testis and then progressively decrease as development progresses. We provide evidence that Wnt5a -expressing cells are bona fide progenitors of peritubular myoid cells as well as fetal and adult LCs, contributing to most of the LCs present in the fetal and adult testis. Additionally, we show in the adult testis that Wnt5a expression is restricted to a subset of LCs exhibiting a slow but noticeable clonal expansion, revealing hitherto unappreciated proliferation of fully differentiated LCs as a contribution to the adult LC pool.