Summary

Background

 Treatment-resistant major depressive disorder is common; repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) by use of high-frequency (10 Hz) left-side dorsolateral prefrontal cortex stimulation is an evidence-based treatment for this disorder. Intermittent theta burst stimulation (iTBS) is a newer form of rTMS that can be delivered in 3 min, versus 37·5 min for a standard 10 Hz treatment session. We aimed to establish the clinical effectiveness, safety, and tolerability of iTBS compared with standard 10 Hz rTMS in adults with treatment-resistant depression. 

Methods

 In this randomised, multicentre, non-inferiority clinical trial, we recruited patients who were referred to specialty neurostimulation centres based at three Canadian university hospitals (Centre for Addiction and Mental Health and Toronto Western Hospital, Toronto, ON, and University of British Columbia Hospital, Vancouver, BC). Participants were aged 18–65 years, were diagnosed with a current treatment-resistant major depressive episode or could not tolerate at least two antidepressants in the current episode, were receiving stable antidepressant medication doses for at least 4 weeks before baseline, and had an HRSD-17 score of at least 18. Participants were randomly allocated (1:1) to treatment groups (10 Hz rTMS or iTBS) by use of a random permuted block method, with stratification by site and number of adequate trials in which the antidepressants were unsuccessful. Treatment was delivered open-label but investigators and outcome assessors were masked to treatment groups. Participants were treated with 10 Hz rTMS or iTBS to the left dorsolateral prefrontal cortex, administered on 5 days a week for 4–6 weeks. The primary outcome measure was change in 17-item Hamilton Rating Scale for Depression (HRSD-17) score, with a non-inferiority margin of 2·25 points. For the primary outcome measure, we did a per-protocol analysis of all participants who were randomly allocated to groups and who attained the primary completion point of 4 weeks. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01887782. 

Findings

 Between Sept 3, 2013, and Oct 3, 2016, we randomly allocated 205 participants to receive 10 Hz rTMS and 209 participants to receive iTBS. 192 (94%) participants in the 10 Hz rTMS group and 193 (92%) in the iTBS group were assessed for the primary outcome after 4–6 weeks of treatment. HRSD-17 scores improved from 23·5 (SD 4·4) to 13·4 (7·8) in the 10 Hz rTMS group and from 23·6 (4·3) to 13·4 (7·9) in the iTBS group (adjusted difference 0·103, lower 95% CI −1·16; p=0·0011), which indicated non-inferiority of iTBS. Self-rated intensity of pain associated with treatment was greater in the iTBS group than in the 10 Hz rTMS group (mean score on verbal analogue scale 3·8 [SD 2·0] vs 3·4 [2·0] out of 10; p=0·011). Dropout rates did not differ between groups (10 Hz rTMS: 13 [6%] of 205 participants; iTBS: 16 [8%] of 209 participants); p=0·6004). The most common treatment-related adverse event was headache in both groups (10 Hz rTMS: 131 [64%] of 204; iTBS: 136 [65%] of 208). 

Interpretation

 In patients with treatment-resistant depression, iTBS was non-inferior to 10 Hz rTMS for the treatment of depression. Both treatments had low numbers of dropouts and similar side-effects, safety, and tolerability profiles. By use of iTBS, the number of patients treated per day with current rTMS devices can be increased several times without compromising clinical effectiveness. 

Funding

 Canadian Institutes of Health Research.

Decades of neuroimaging studies have shown modest differences in brain structure and connectivity in depression, hindering mechanistic insights or the identification of risk factors for disease onset

Hundreds of neuroimaging studies spanning two decades have revealed differences in brain structure and functional connectivity in depression, but with modest effect sizes, complicating efforts to derive mechanistic pathophysiologic insights or develop biomarkers. 1 Furthermore, although depression is a fundamentally episodic condition, few neuroimaging studies have taken a longitudinal approach, which is critical for understanding cause and effect and delineating mechanisms that drive mood state transitions over time. The emerging field of precision functional mapping using densely-sampled longitudinal neuroimaging data has revealed unexpected, functionally meaningful individual differences in brain network topology in healthy individuals, 2-5 but these approaches have never been applied to individuals with depression. Here, using precision functional mapping techniques and 11 datasets comprising n=187 repeatedly sampled individuals and >21,000 minutes of fMRI data, we show that the frontostriatal salience network is expanded two-fold in most individuals with depression. This effect was replicable in multiple samples, including large-scale, group-average data (N=1,231 subjects), and caused primarily by network border shifts affecting specific functional systems, with three distinct modes of encroachment occurring in different individuals. Salience network expansion was unexpectedly stable over time, unaffected by changes in mood state, and detectable in children before the subsequent onset of depressive symptoms in adolescence. Longitudinal analyses of individuals scanned up to 62 times over 1.5 years identified connectivity changes in specific frontostriatal circuits that tracked fluctuations in specific symptom domains and predicted future anhedonia symptoms before they emerged. Together, these findings identify a stable trait-like brain network topology that may confer risk for depression and mood-state dependent connectivity changes in frontostriatal circuits that predict the emergence and remission of depressive symptoms over time.

Abstract Background The subgenual anterior cingulate cortex (sgACC) plays a central role in the pathophysiology of major depressive disorder (MDD), and its functional interactive profile with the left dorsal lateral prefrontal cortex (DLPFC) is associated with transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment outcomes. Nevertheless, previous research on sgACC functional connectivity (FC) in MDD has yielded inconsistent results, partly due to small sample sizes and limited statistical power. Furthermore, calculating sgACC-FC to target TMS on an individual level is challenging because of the low signal-to-noise ratio and the poor replicability of individualized functional brain images. Methods Leveraging a large multi-site cross-sectional sample (1660 MDD patients vs. 1341 healthy controls) from Phase II of the Depression Imaging REsearch ConsorTium (DIRECT), we systematically delineated case-control difference maps of sgACC-FC. Then, in a sample of 25 individuals with treatment-resistant depression who had received repetitive TMS (rTMS) treatment, we examined the relationship between case-control differences in FCs between sgACC and their specific TMS targets and treatment outcomes. Next, we tested whether the position of the group mean FC-based target (previously determined in healthy participants) differed in MDD patients. Finally, we developed a dual regression (DR) based approach to integrate group-level statistical maps with individual-level spontaneous brain activity to evaluate individualized TMS target localization in MDD. We tested this approach in a sample of 16 individuals who had received rTMS. Results We found enhanced sgACC-DLPFC FC in MDD patients. The magnitude of case-control differences in FC between sgACC and TMS targets was related to clinical improvement. We found different peak sgACC anticorrelation locations in mean FC maps of MDD patients and HCs. More effective TMS targets were closer to individualized DR-based loci than to group-level targets. Conclusion In summary, we reliably delineated MDD-related abnormalities of sgACC-FC profiles in a large independently ascertained sample and demonstrated the potential impact of such case-control differences on FC-guided localization of TMS targets. The proposed individualized approach for TMS targeting has the potential to improve TMS treatment outcome and warrants prospective clinical trials.

Long-term potentiation (LTP)-like activity can be induced by stimulation protocols such as paired associative stimulation (PAS). We aimed to determine whether PAS-induced LTP-like activity (PAS-LTP) of the dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC) is associated with cortical thickness and other structural measures impaired in Alzheimer's dementia (AD). We also explored longitudinal relationships between these brain structures and PAS-LTP response after a repetitive PAS (rPAS) intervention. Mediation and regression analyses were conducted using data from randomized controlled trials with AD and healthy control participants. PAS-electroencephalography assessed DLPFC PAS-LTP. DLPFC thickness and surface area were acquired from T1-weighted magnetic resonance imaging. Fractional anisotropy and mean diffusivity (MD) of the superior longitudinal fasciculus (SLF)-a tract important to induce PAS-LTP-were measured with diffusion-weighted imaging. AD participants exhibited reduced DLPFC thickness and increased SLF MD. There was also some evidence that reduction in DLPFC thickness mediates DLPFC PAS-LTP impairment. Longitudinal analyses showed preliminary evidence that SLF MD, and to a lesser extent DLPFC thickness, is associated with DLPFC PAS-LTP response to active rPAS. This study expands our understanding of the relationships between brain structural changes and neuroplasticity. It provides promising evidence for a structural predictor to improving neuroplasticity in AD with neurostimulation. This article is part of a discussion meeting issue 'Long-term potentiation: 50 years on'.

In recent years, there has been debate about the effectiveness of treatments from different fields, such as neurostimulation, neurofeedback, brain training, and pharmacotherapy. This debate has been fuelled by contradictory and nuanced experimental findings. Notably, the effectiveness of a given treatment is commonly evaluated by comparing the effect of the active treatment versus the placebo on human health and/or behaviour. However, this approach neglects the individual9s subjective experience of the type of treatment s/he received in establishing treatment efficacy. Here, we show that individual differences in subjective treatment - the thought of receiving the active or placebo condition during an experiment - can explain variability in outcomes better than the actual treatment. We analysed four independent datasets (N=387 participants), including clinical patients and healthy adults from different age groups who were exposed to different neurostimulation treatments (transcranial magnetic stimulation: Study 1 & 2; transcranial direct current stimulation: Study 3 & 4). Our findings show that the inclusion of subjective treatment can provide a better model fit, either alone or in interaction with objective treatment (defined as the condition to which participants are assigned in the experiment). These results demonstrate the significant contribution of subjective experience in explaining the variability of clinical, cognitive and behavioural outcomes. We advocate for existing and future studies in clinical and non-clinical research to start accounting for participants9 subjective beliefs and their interplay with objective treatment when assessing the efficacy of treatments. This approach will be crucial in providing a more accurate estimation of the treatment effect and its source, allowing the development of effective and reproducible interventions.

Transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment response is influenced by individual variability in brain structure and function. Sophisticated, user-friendly approaches, incorporating both established functional magnetic resonance imaging (fMRI) and TMS simulation tools, to identify TMS targets are needed.

Late-life depression (LLD) is associated with cognitive impairment, yet substantial heterogeneity exists among patients. Data on the extent of cognitive impairments is inconclusive, particularly in patients with treatment-resistant depression (TRD). We investigated the cognitive profiles of patients with treatment-resistant vs. nonresistant LLD and aimed to identify distinct cognitive subgroups. Additionally, we examined whether cognitive subgroups differentially responded to treatment with bilateral repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS).

Abstract Background Recent studies have reported significant advances in modeling the biological basis of heterogeneity in major depressive disorder (MDD), but investigators have also identified important technical challenges, including scanner-related artifacts, a propensity for multivariate models to overfit, and a need for larger samples with deeper clinical phenotyping. The goals of this work were to develop and evaluate dimensional and categorical solutions to parsing heterogeneity in depression that are stable and generalizable in a large, deeply phenotyped, single-site sample. Methods We used regularized canonical correlation analysis (RCCA) to identify data-driven brain-behavior dimensions explaining individual differences in depression symptom domains in a large, single-site dataset comprising clinical assessments and resting state fMRI data for N=328 patients with MDD and N=461 healthy controls. We examined the stability of clinical loadings and model performance in held-out data. Finally, hierarchical clustering on these dimensions was used to identify categorical depression subtypes Results The optimal RCCA model yielded three robust and generalizable brain-behavior dimensions explaining individual differences in depressed mood and anxiety, anhedonia, and insomnia. Hierarchical clustering identified four depression subtypes, each with distinct clinical symptom profiles, abnormal RSFC patterns, and antidepressant responsiveness to repetitive transcranial magnetic stimulation. Conclusions Our results define dimensional and categorical solutions to parsing neurobiological heterogeneity in MDD that are stable, generalizable, and capable of predicting treatment outcomes, each with distinct advantages in different contexts. They also provide additional evidence that RCCA and hierarchical clustering are effective tools for investigating associations between functional connectivity and clinical symptoms.