The genomes of cancers deficient in mismatch repair contain exceptionally high numbers of somatic mutations. In a proof-of-concept study, we previously showed that colorectal cancers with mismatch repair deficiency were sensitive to immune checkpoint blockade with antibodies to programmed death receptor-1 (PD-1). We have now expanded this study to evaluate the efficacy of PD-1 blockade in patients with advanced mismatch repair-deficient cancers across 12 different tumor types. Objective radiographic responses were observed in 53% of patients, and complete responses were achieved in 21% of patients. Responses were durable, with median progression-free survival and overall survival still not reached. Functional analysis in a responding patient demonstrated rapid in vivo expansion of neoantigen-specific T cell clones that were reactive to mutant neopeptides found in the tumor. These data support the hypothesis that the large proportion of mutant neoantigens in mismatch repair-deficient cancers make them sensitive to immune checkpoint blockade, regardless of the cancers' tissue of origin.

High mutational load gets a response Cancers harbor many genetic mutations. Defects in DNA mismatch repair prevent tumors from repairing certain types of DNA damage and lead to a hypermutable genomic state known as microsatellite instability (MSI). Some tumors with a high degree of MSI may be treatable with PD-1 (programmed cell death–1) immunotherapy, but patient response is highly variable. Mandal et al. studied drivers of differential response to immunotherapy in these patients and found that MSI intensity and insertion-deletion mutations strongly affected therapeutic outcome. Science , this issue p. 485

Immune checkpoint inhibitors provide significant clinical benefit to a subset of patients, but novel prognostic markers are needed to predict which patients will respond. This study was initiated to determine if features of patient T cell repertoires could provide insights into the mechanisms of immunotherapy, while also predicting outcomes.We examined T cell receptor (TCR) repertoires in peripheral blood of 25 metastatic pancreatic cancer patients treated with ipilimumab with or without GVAX (a pancreatic cancer vaccine), as well as peripheral blood and tumor biopsies from 32 patients treated with GVAX and mesothelin-expressing Listeria monocytogenes with or without nivolumab. Statistics from these repertoires were then tested for their association with clinical response and treatment group.We demonstrate that, first, the majority of patients receiving these treatments experience a net diversification of their peripheral TCR repertoires. Second, patients receiving ipilimumab experienced larger changes in their repertoires, especially in combination with GVAX. Finally, both a low baseline clonality and a high number of expanded clones following treatment were associated with significantly longer survival in patients who received ipilimumab but not in patients receiving nivolumab.We show that these therapies have measurably different effects on the peripheral repertoire, consistent with their mechanisms of action, and demonstrate the potential for TCR repertoire profiling to serve as a biomarker of clinical response in pancreatic cancer patients receiving immunotherapy. In addition, our results suggest testing sequential administration of anti-CTLA-4 and anti-PD-1 antibodies to achieve optimal therapeutic benefit.Samples used in this study were collected from the NCT00836407 and NCT02243371 clinical trials.Research supported by a Stand Up To Cancer Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Convergence Dream Team Translational Research grant (SU2C-AACR-DT14-14). Stand Up To Cancer is a program of the Entertainment Industry Foundation administered by the American Association for Cancer Research (AACR). Additional clinical trial funding was provided by AACR-Pancreatic Cancer Action Network Research Acceleration Network grant (14-90-25-LE), NCI SPORE in GI Cancer (CA062924), Quick-Trials for Novel Cancer Therapies: Exploratory Grants (R21CA126058-01A2), and the US Food and Drug Administration (R01FD004819). Research collaboration and financial support were provided by Adaptive Biotechnologies.

Abstract PURPOSE: High-dose intravenous vitamin C(HDIVC) administered to produce pharmacologic concentrations shows promise in preclinical models and small clinical trials, but larger prospective randomized trials are lacking. We evaluated the clinical benefit of combining HDIVC with docetaxel in patients with progressive metastatic castration-resistant prostate cancer(mCRPC). PATIENTS AND METHODS: This double-blind, placebo-controlled phase 2 trial randomized 47 patients 2:1 to receive docetaxel(75mg/m2 IV) with either HDIVC(1g/kg) or placebo. Co-primary endpoints were PSA50 response and adverse event rates. Secondary endpoints included overall survival, radiographic progression-free survival(rPFS), and quality-of-life measured using the Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate(FACT-P) instrument. Correlative analyses included pharmacokinetics and oxidative stress markers. RESULTS: Eighty-nine percent of patients previously had 3 or more lines of therapy. PSA50 response rate was 41% in the HDIVC group and 33% in the placebo group(p=0.44), with comparable adverse event rates in both groups. There were no significant differences in FACT-P scores. Median rPFS was not significantly different between the HDIVC and placebo groups, with durations of 10.1 and 10.0 months(HR:1.35; 95%CI, 0.66-2.75, p=0.40). Median overall survival was 15.2 months in the HDIVC group and 29.5 in the placebo group(HR:1.98; 95%CI, 0.85-4.58, p=0.11). HDIVC did not decrease F2-isoprostanes, indicators of oxidative stress. The study was suspended after pre-specified interim analysis indicated futility in achieving primary endpoints. CONCLUSIONS: In this patient population, combining HDIVC with docetaxel did not improve PSA response, toxicity, or other clinical outcomes compared to docetaxel alone. Findings do not support the routine use of HDIVC in mCRPC treatment outside of clinical trials.

Neoadjuvant immunotherapy is thought to produce long-term remissions through induction of antitumor immune responses before removal of the primary tumor. Tertiary lymphoid structures (TLS), germinal center-like structures that can arise within tumors, may contribute to the establishment of immunological memory in this setting, but understanding of their role remains limited. Here, we investigated the contribution of TLS to antitumor immunity in hepatocellular carcinoma (HCC) treated with neoadjuvant immunotherapy. We found that neoadjuvant immunotherapy induced the formation of TLS, which were associated with superior pathologic response, improved relapse free survival, and expansion of the intratumoral T and B cell repertoire. While TLS in viable tumor displayed a highly active mature morphology, in areas of tumor regression we identified an involuted TLS morphology, which was characterized by dispersion of the B cell follicle and persistence of a T cell zone enriched for ongoing antigen presentation and T cell-mature dendritic cell interactions. Involuted TLS showed increased expression of T cell memory markers and expansion of CD8+ cytotoxic and tissue resident memory clonotypes. Collectively, these data reveal the circumstances of TLS dissolution and suggest a functional role for late-stage TLS as sites of T cell memory formation after elimination of viable tumor.

3554 Background: Lymphocyte-activation gene 3 (LAG-3) is an immunosuppressive signal, impairing T effector (Teff) activation. Pre-clinical studies suggest LAG-3 inhibition promotes anti-tumor immunity by enhancing Teff function. Correlative studies linked increased LAG-3 levels with reduced overall survival (OS) in CRC. These data prompted optimism that combined LAG-3/PD-1 inhibition might promote anti-tumor responses in MSS CRC. Methods: We conducted a phase 2 study of nivolumab (Nivo) (aPD1)/relatlimab (Rela) (aLAG3) in patients with previously treated advanced MSS CRC. This study enrolled patients onto 1 of 3 arms. Arms A and B used a Composite PD-L1 and acellular Mucin (CPM) score to define patients as CPM(+) in Arm A (CPM≥ 15%) and CPM(-) in Arm B (CPM< 15%). Patients in Arm A and B received Nivo 480mg/Rela 160mg IV q4 weeks. Arm C enrolled patients without biomarker selection who received Nivo 480mg/Rela 960mg or Rela 480mg/Nivo 480mg. The primary endpoint was objective response, and each arm was powered to detect an objective response rate (ORR) of ≥20%. Results: Fifty nine evaluable patients were enrolled (Arm A: 12, Arm B: 15, Arm C: 32). Patient characteristics and responses are outlined. Treatment was well tolerated with no new safety signals over aPD1 alone. Three (5%) patients achieved a partial response (PR), 6 (10%) stable disease (SD), and 50 with progression of disease (PD) as best response. The median progression-free survival was (Arm A: 2.2 mo., Arm B: 2.8 mo., Arm C: 2.6 mo.) while median OS was (Arm A: 4.3 mo., Arm B: 14.2 mo., Arm C: 12.4 mo.). In N=6 patients with lung-only metastases, 2 (33%) experienced a PR, and 1 (17%) a SD, for a clinical benefit rate of 50%. The trial incorporated translational correlates. We will report mass cytometry on PBMCs, RNAseq on baseline biopsies, and imaging mass cytometry on pre- and on-treatment biopsies. Conclusions: This combination did not meet the primary endpoint of 20% ORR for any of the 3 cohorts, but there was intriguing possible activity in patients with lung only metastases, consistent with emerging data. Clinical trial information: NCT03642067 .