Abstract A key mutational process in cancer is structural variation, in which rearrangements delete, amplify or reorder genomic segments that range in size from kilobases to whole chromosomes 1–7 . Here we develop methods to group, classify and describe somatic structural variants, using data from the Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium of the International Cancer Genome Consortium (ICGC) and The Cancer Genome Atlas (TCGA), which aggregated whole-genome sequencing data from 2,658 cancers across 38 tumour types 8 . Sixteen signatures of structural variation emerged. Deletions have a multimodal size distribution, assort unevenly across tumour types and patients, are enriched in late-replicating regions and correlate with inversions. Tandem duplications also have a multimodal size distribution, but are enriched in early-replicating regions—as are unbalanced translocations. Replication-based mechanisms of rearrangement generate varied chromosomal structures with low-level copy-number gains and frequent inverted rearrangements. One prominent structure consists of 2–7 templates copied from distinct regions of the genome strung together within one locus. Such cycles of templated insertions correlate with tandem duplications, and—in liver cancer—frequently activate the telomerase gene TERT . A wide variety of rearrangement processes are active in cancer, which generate complex configurations of the genome upon which selection can act.

All cancers harbor molecular alterations in their genomes. The transcriptional consequences of these somatic mutations have not yet been comprehensively explored in lung cancer. Here we present the first large scale RNA sequencing study of lung adenocarcinoma, demonstrating its power to identify somatic point mutations as well as transcriptional variants such as gene fusions, alternative splicing events, and expression outliers. Our results reveal the genetic basis of 200 lung adenocarcinomas in Koreans including deep characterization of 87 surgical specimens by transcriptome sequencing. We identified driver somatic mutations in cancer genes including EGFR , KRAS , NRAS , BRAF , PIK3CA , MET , and CTNNB1 . Candidates for novel driver mutations were also identified in genes newly implicated in lung adenocarcinoma such as LMTK2 , ARID1A , NOTCH2 , and SMARCA4 . We found 45 fusion genes, eight of which were chimeric tyrosine kinases involving ALK , RET , ROS1 , FGFR2 , AXL , and PDGFRA . Among 17 recurrent alternative splicing events, we identified exon 14 skipping in the proto-oncogene MET as highly likely to be a cancer driver. The number of somatic mutations and expression outliers varied markedly between individual cancers and was strongly correlated with smoking history of patients. We identified genomic blocks within which gene expression levels were consistently increased or decreased that could be explained by copy number alterations in samples. We also found an association between lymph node metastasis and somatic mutations in TP53 . These findings broaden our understanding of lung adenocarcinoma and may also lead to new diagnostic and therapeutic approaches.

Abstract Chromothripsis is a mutational phenomenon characterized by massive, clustered genomic rearrangements that occurs in cancer and other diseases. Recent studies in selected cancer types have suggested that chromothripsis may be more common than initially inferred from low-resolution copy-number data. Here, as part of the Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium of the International Cancer Genome Consortium (ICGC) and The Cancer Genome Atlas (TCGA), we analyze patterns of chromothripsis across 2,658 tumors from 38 cancer types using whole-genome sequencing data. We find that chromothripsis events are pervasive across cancers, with a frequency of more than 50% in several cancer types. Whereas canonical chromothripsis profiles display oscillations between two copy-number states, a considerable fraction of events involve multiple chromosomes and additional structural alterations. In addition to non-homologous end joining, we detect signatures of replication-associated processes and templated insertions. Chromothripsis contributes to oncogene amplification and to inactivation of genes such as mismatch-repair-related genes. These findings show that chromothripsis is a major process that drives genome evolution in human cancer.

Purpose Histologic transformation of EGFR mutant lung adenocarcinoma (LADC) into small-cell lung cancer (SCLC) has been described as one of the major resistant mechanisms for epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs). However, the molecular pathogenesis is still unclear. Methods We investigated 21 patients with advanced EGFR-mutant LADCs that were transformed into EGFR TKI–resistant SCLCs. Among them, whole genome sequencing was applied for nine tumors acquired at various time points from four patients to reconstruct their clonal evolutionary history and to detect genetic predictors for small-cell transformation. The findings were validated by immunohistochemistry in 210 lung cancer tissues. Results We identified that EGFR TKI–resistant LADCs and SCLCs share a common clonal origin and undergo branched evolutionary trajectories. The clonal divergence of SCLC ancestors from the LADC cells occurred before the first EGFR TKI treatments, and the complete inactivation of both RB1 and TP53 were observed from the early LADC stages in sequenced tumors. We extended the findings by immunohistochemistry in the early-stage LADC tissues of 75 patients treated with EGFR TKIs; inactivation of both Rb and p53 was strikingly more frequent in the small-cell–transformed group than in the nontransformed group (82% v 3%; odds ratio, 131; 95% CI, 19.9 to 859). Among patients registered in a predefined cohort (n = 65), an EGFR mutant LADC that harbored completely inactivated Rb and p53 had a 43× greater risk of small-cell transformation (relative risk, 42.8; 95% CI, 5.88 to 311). Branch-specific mutational signature analysis revealed that apolipoprotein B mRNA editing enzyme, catalytic polypeptide-like (APOBEC)–induced hypermutation was frequent in the branches toward small-cell transformation. Conclusion EGFR TKI–resistant SCLCs are branched out early from the LADC clones that harbor completely inactivated RB1 and TP53. The evaluation of RB1 and TP53 status in EGFR TKI–treated LADCs is informative in predicting small-cell transformation.

Abstract Transcript alterations often result from somatic changes in cancer genomes 1 . Various forms of RNA alterations have been described in cancer, including overexpression 2 , altered splicing 3 and gene fusions 4 ; however, it is difficult to attribute these to underlying genomic changes owing to heterogeneity among patients and tumour types, and the relatively small cohorts of patients for whom samples have been analysed by both transcriptome and whole-genome sequencing. Here we present, to our knowledge, the most comprehensive catalogue of cancer-associated gene alterations to date, obtained by characterizing tumour transcriptomes from 1,188 donors of the Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) Consortium of the International Cancer Genome Consortium (ICGC) and The Cancer Genome Atlas (TCGA) 5 . Using matched whole-genome sequencing data, we associated several categories of RNA alterations with germline and somatic DNA alterations, and identified probable genetic mechanisms. Somatic copy-number alterations were the major drivers of variations in total gene and allele-specific expression. We identified 649 associations of somatic single-nucleotide variants with gene expression in cis , of which 68.4% involved associations with flanking non-coding regions of the gene. We found 1,900 splicing alterations associated with somatic mutations, including the formation of exons within introns in proximity to Alu elements. In addition, 82% of gene fusions were associated with structural variants, including 75 of a new class, termed ‘bridged’ fusions, in which a third genomic location bridges two genes. We observed transcriptomic alteration signatures that differ between cancer types and have associations with variations in DNA mutational signatures. This compendium of RNA alterations in the genomic context provides a rich resource for identifying genes and mechanisms that are functionally implicated in cancer.

Abstract About half of all cancers have somatic integrations of retrotransposons. Here, to characterize their role in oncogenesis, we analyzed the patterns and mechanisms of somatic retrotransposition in 2,954 cancer genomes from 38 histological cancer subtypes within the framework of the Pan-Cancer Analysis of Whole Genomes (PCAWG) project. We identified 19,166 somatically acquired retrotransposition events, which affected 35% of samples and spanned a range of event types. Long interspersed nuclear element (LINE-1; L1 hereafter) insertions emerged as the first most frequent type of somatic structural variation in esophageal adenocarcinoma, and the second most frequent in head-and-neck and colorectal cancers. Aberrant L1 integrations can delete megabase-scale regions of a chromosome, which sometimes leads to the removal of tumor-suppressor genes, and can induce complex translocations and large-scale duplications. Somatic retrotranspositions can also initiate breakage–fusion–bridge cycles, leading to high-level amplification of oncogenes. These observations illuminate a relevant role of 22 L1 retrotransposition in remodeling the cancer genome, with potential implications for the development of human tumors.