Abstract We analysed the genomic architecture of neuroanatomical diversity using magnetic resonance imaging and single nucleotide polymorphism (SNP) data from >26,000 individuals from the UK Biobank project and 5 other projects that had previously participated in the ENIGMA consortium. Our results confirm the polygenic architecture of neuroanatomical diversity, with SNPs capturing from 40% to 54% of regional brain volume variance. Chromosomal length correlated with the amount of phenotypic variance captured, r∼0.64 on average, suggesting that at a global scale causal variants are homogeneously distributed across the genome. At a local scale, SNPs within genes (∼51%) captured ∼1.5 times more genetic variance than the rest; and SNPs with low minor allele frequency (MAF) captured less variance than the rest: the 40% of SNPs with MAF<5% captured <1/4th of the genetic variance. We also observed extensive pleiotropy across regions, with an average genetic correlation of r G ∼0.45. Genetic correlations were similar to phenotypic and environmental correlations, however, genetic correlations were often larger than phenotypic correlations for the left/right volumes of the same region. The heritability of differences in left/right volumes was generally not statistically significant, suggesting an important influence of environmental causes in the variability of brain asymmetry. Our code is available at https://github.com/neuroanatomy/genomic-architecture .

Abstract Background Identification of novel therapeutic targets is a key for successful drug development. However, the cost to experimentally identify therapeutic targets is huge and only 400 genes are targets for FDA-approved drugs. Therefore, it is inevitable to develop powerful computational tools to identify potential novel therapeutic targets. Because proteins make their functions together with their interacting partners, a protein-protein interaction network (PIN) in human could be a useful resource to build computational tools to investigate potential targets for therapeutic drugs. Network embedding methods, especially deep-learning based methods would be useful tools to extract an informative low-dimensional latent space that contains enough information required to fully represent original high-dimensional non-linear data of PINs. Results In this study, we developed a deep learning based computational framework that extracts low-dimensional latent space embedded in high-dimensional data of the human PIN and uses the features in the latent space (latent features) to infer potential novel targets for therapeutic drugs. We examined the relationships between the latent features and the representative network metrics and found that the network metrics can explain a large number of the latent features, while several latent features do not correlate with all the network metrics. The results indicate that the features are likely to capture information that the representative network metrics can not capture, while the latent features also can capture information obtained from the network metrics. Our computational framework uses the latent features together with state-of-the-art machine learning techniques to infer potential drug target genes. We applied our computational framework to prioritized novel putative target genes for Alzheimer’s disease and successfully identified key genes for potential novel therapeutic targets (e.g., DLG4, EGFR, RAC1, SYK, PTK2B, SOCS1). Furthermore, based on these putative targets, we inferred repositionable candidate-compounds for the disease (e.g., Tamoxifen, Bosutinib, and Dasatinib) Discussions Our computational framework could be powerful computational tools to efficiently prioritize new therapeutic targets and drug repositioning. It is pertinent to note here that our computational platform is easily applicable to investigate novel potential targets and repositionable compounds for any diseases, especially for rare diseases.

Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,824 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 160 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.

Background: Genome-wide association studies (GWASs) have identified single-nucleotide polymorphisms (SNPs) that may be genetic factors underlying Alzheimer's disease (AD). However, how these AD-associated SNPs (AD SNPs) contribute to the pathogenesis of this disease is poorly understood because most of them are located in non-coding regions, such as introns and intergenic regions. Previous studies reported that some disease-associated SNPs affect regulatory elements including enhancers. We hypothesized that non-coding AD SNPs are located in enhancers and affect gene expression levels via chromatin loops. Results: We examined enhancer locations that were predicted in 127 human tissues or cell types, including ten brain tissues, and identified chromatin-chromatin interactions by Hi-C experiments. We report the following findings: (1) nearly 30% of non-coding AD SNPs are located in enhancers; (2) expression quantitative trait locus (eQTL) genes affected by non-coding AD SNPs within enhancers are associated with amyloid beta clearance, synaptic transmission, and immune responses; (3) 95% of the AD SNPs located in enhancers co-localize with their eQTL genes in topologically associating domains suggesting that regulation may occur through chromatin higher-order structures; (4) rs1476679 spatially contacts the promoters of eQTL genes via CTCF-CTCF interactions; (5) the effect of other AD SNPs such as rs7364180 is likely to be, at least in part, indirect through regulation of transcription factors that in turn regulate AD associated genes. Conclusion: Our results suggest that non-coding AD SNPs may affect the function of enhancers thereby influencing the expression levels of surrounding or distant genes via chromatin loops. This result may explain how some non-coding AD SNPs contribute to AD pathogenesis.

The cerebral cortex underlies our complex cognitive capabilities, yet we know little about the specific genetic loci influencing human cortical structure. To identify genetic variants, including structural variants, impacting cortical structure, we conducted a genome-wide association meta-analysis of brain MRI data from 51,662 individuals. We analysed the surface area and average thickness of the whole cortex and 34 regions with known functional specialisations. We identified 255 nominally significant loci ( P ≤ 5 × 10−8); 199 survived multiple testing correction ( P ≤ 8.3 × 10−10; 187 surface area; 12 thickness). We found significant enrichment for loci influencing total surface area within regulatory elements active during prenatal cortical development, supporting the radial unit hypothesis. Loci impacting regional surface area cluster near genes in Wnt signalling pathways, known to influence progenitor expansion and areal identity. Variation in cortical structure is genetically correlated with cognitive function, Parkinson’s disease, insomnia, depression and ADHD.One Sentence Summary Common genetic variation is associated with inter-individual variation in the structure of the human cortex, both globally and within specific regions, and is shared with genetic risk factors for some neuropsychiatric disorders.

The molecular biological mechanisms of Alzheimer's disease (AD) involve disease-associated cross-talk through many genes and include a loss of normal as well as a gain of abnormal interactions among genes. A protein domain network (PDN) is a collection of physical bindings that occur between protein domains, and the states of the PDNs in patients with AD are likely to be perturbed compared to those in normal healthy individuals. To identify PDN changes that cause neurodegeneration, we analysed the PDNs that occur among genes co-expressed in each of three brain regions at each stage of AD. Our analysis revealed that the PDNs collapsed with the progression of AD stage and identified five hub genes, including Rac1, as key players in PDN collapse. Using publicly available gene expression data, we confirmed that the mRNA expression level of the RAC1 gene was downregulated in the entorhinal cortex (EC) of AD brains. To test the causality of these changes in neurodegeneration, we utilized Drosophila as a genetic model and found that modest knockdown of Rac1 in neurons was sufficient to cause age-dependent behavioural deficits and neurodegeneration. Finally, we identified a microRNA, hsa-miR-101-3p, as a potential regulator of RAC1 in AD brains. As the Braak neurofibrillary tangle (NFT) stage progressed, the expression levels of hsa-miR-101-3p were upregulated specifically in the EC. Furthermore, overexpression of hsa-miR-101-3p in the human neuronal cell line SH-SY5Y caused RAC1 downregulation. These results highlight the utility of our integrated network approach for identifying causal changes leading to neurodegeneration in AD.

Microglia, the primary immune cells of the central nervous system, play a crucial role in maintaining brain homeostasis through phagocytosis of various substrates, including amyloid-β (Aβ) fibrils, a hallmark of Alzheimer disease (AD) pathology. However, the molecular mechanisms regulating microglial Aβ uptake remain poorly understood. Here, we identified GPR34, a Gi/o-coupled receptor highly expressed in microglia, as a novel regulator of fibrillar Aβ phagocytosis. Treatment with a selective GPR34 agonist, M1, specifically enhanced uptake of Aβ fibrils, but not its monomer or oligomer, in both mouse and human microglia. Mechanistically, M1 reduced intracellular cAMP levels, which inversely correlated with Aβ uptake activity. Importantly, a single intrahippocampal injection of M1 in an AD mouse model significantly increased microglial Aβ uptake in vivo. Furthermore, single-nucleus RNA-sequencing analysis of Japanese AD patient samples revealed a significant reduction of GPR34 expression in microglia from AD patients compared to controls. We also observed an age-dependent decline in microglial GPR34 expression in both human and mouse datasets, suggesting a potential contribution of GPR34 downregulation to age-related Aβ accumulation and AD risk. Collectively, our findings identify GPR34 as a promising target for modulating microglial Aβ clearance and highlight the therapeutic potential of GPR34 agonists in AD.