DNA methylation changes with age. Chronological age predictors built from DNA methylation are termed ‘epigenetic clocks’. The deviation of predicted age from the actual age (‘age acceleration residual’, AAR) has been reported to be associated with death. However, it is currently unclear how a better prediction of chronological age affects such association. In this study, we build multiple predictors based on training DNA methylation samples selected from 13,661 samples (13,402 from blood and 259 from saliva). We use the Lothian Birth Cohorts of 1921 (LBC1921) and 1936 (LBC1936) to examine whether the association between AAR (from these predictors) and death is affected by (1) improving prediction accuracy of an age predictor as its training sample size increases (from 335 to 12,710) and (2) additionally correcting for confounders (i.e., cellular compositions). In addition, we investigated the performance of our predictor in non-blood tissues. We found that in principle, a near-perfect age predictor could be developed when the training sample size is sufficiently large. The association between AAR and mortality attenuates as prediction accuracy increases. AAR from our best predictor (based on Elastic Net, https://github.com/qzhang314/DNAm-based-age-predictor ) exhibits no association with mortality in both LBC1921 (hazard ratio = 1.08, 95% CI 0.91–1.27) and LBC1936 (hazard ratio = 1.00, 95% CI 0.79–1.28). Predictors based on small sample size are prone to confounding by cellular compositions relative to those from large sample size. We observed comparable performance of our predictor in non-blood tissues with a multi-tissue-based predictor. This study indicates that the epigenetic clock can be improved by increasing the training sample size and that its association with mortality attenuates with increased prediction of chronological age.

Objective Mild cognitive impairment and dementia are common non-motor features of Parkinson's disease (PD). The aim of this study was to characterise grey matter changes associated with clearly defined stages of cognitive impairment in PD using structural MRI. Methods 96 PD subjects were classified using detailed cognitive testing as PD with normal cognition (PD-N, n=57), PD with mild cognitive impairment (PD-MCI, n=23) or PD with dementia (PD-D, n=16); 34 controls matched for mean age and sex ratio also participated. Grey matter volume differences were evaluated using voxel based morphometry of grey matter segments derived from T1 weighted 3 T MRI, and multiple linear regression assessed the relationship between cognitive and motor impairments and grey matter concentration. Results Compared with controls, no grey matter differences were found in PD-N. PD-MCI showed limited grey matter atrophy in the temporal, parietal and frontal cortex as well as the bilateral caudal hippocampus, amygdala and right putamen. PD-D subjects exhibited far more extensive atrophy in regions involved in PD-MCI but also had reduced grey matter volume in other large areas of the temporal lobe (including the parahippocampi), the intracalcarine and lingual gyri, posterior cingulate gyrus, frontal regions and bilateral caudate. Grey matter loss in PD correlated with global cognitive score but not motor impairment in most of these regions. Interpretation Marked grey matter atrophy occurs in PD with dementia but far less extensive changes are evident in PD-MCI. Some grey matter atrophy precedes the development of dementia but may be accelerated once frank dementia begins.

Abstract Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,822 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 161 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

The progression of Parkinson's disease (PD) is associated with microstructural alterations in neural pathways, contributing to both motor and cognitive decline. However, conflicting findings have emerged due to the use of heterogeneous methods in small studies. Here we performed a large diffusion MRI study in PD, integrating data from 17 cohorts worldwide, to identify stage-specific profiles of white matter differences. Diffusion-weighted MRI data from 1654 participants diagnosed with PD (age: 20–89 years; 33% female) and 885 controls (age: 19–84 years; 47% female) were analyzed using the ENIGMA-DTI protocol to evaluate white matter microstructure. Skeletonized maps of fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD) were compared across Hoehn and Yahr (HY) disease groups and controls to reveal the profile of white matter alterations at different stages. We found an enhanced, more widespread pattern of microstructural alterations with each stage of PD, with eventually lower FA and higher MD in almost all regions of interest: Cohen's d effect sizes reached d = −1.01 for FA differences in the fornix at PD HY Stage 4/5. The early PD signature in HY stage 1 included higher FA and lower MD across the entire white matter skeleton, in a direction opposite to that typical of other neurodegenerative diseases. FA and MD were associated with motor and non-motor clinical dysfunction. While overridden by degenerative changes in the later stages of PD, early PD is associated with paradoxically higher FA and lower MD in PD, consistent with early compensatory changes associated with the disorder.

Abstract INTRODUCTION Recent work suggests that amyloid beta (Aβ) positron emission tomography (PET) tracer uptake shortly after injection (“early phase”) reflects brain metabolism and perfusion. We assessed this modality in a predominantly amyloid‐negative neurodegenerative condition, Parkinson's disease (PD), and hypothesized that early‐phase 18 F‐florbetaben (eFBB) uptake would reproduce characteristic hypometabolism and hypoperfusion patterns associated with cognitive decline in PD. METHODS One hundred fifteen PD patients across the spectrum of cognitive impairment underwent dual‐phase Aβ PET, structural and arterial spin labeling (ASL) magnetic resonance imaging (MRI), and neuropsychological assessments. Multiple linear regression models compared eFBB uptake to cognitive performance and ASL MRI perfusion. RESULTS Reduced eFBB uptake was associated with cognitive performance in brain regions previously linked to hypometabolism‐associated cognitive decline in PD, independent of amyloid status. Furthermore, eFBB uptake correlated with cerebral perfusion across widespread regions. DISCUSSION EFBB uptake is a potential surrogate measure for cerebral perfusion/metabolism. A dual‐phase PET imaging approach may serve as a clinical tool for assessing cognitive impairment. Highlights Images taken at amyloid beta (Aβ) positron emission tomography tracer injection may reflect brain perfusion and metabolism. Parkinson's disease (PD) is a predominantly amyloid‐negative condition. Early‐phase florbetaben (eFBB) in PD was associated with cognitive performance. eFBB uptake reflects hypometabolism‐related cognitive decline in PD. eFBB correlated with arterial spin labeling magnetic resonance imaging measured cerebral perfusion. eFBB distinguished dementia from normal cognition and mild cognitive impairment. Findings were independent of late‐phase Aβ burden. Thus, eFBB may serve as a surrogate measure for brain metabolism/perfusion.

Abstract Background People with Parkinson’s disease who meet criteria for mild cognitive impairment are at increased risk of dementia. It is not known which tests are more effective than others for identifying the risk of dementia. Methods At baseline, we assessed performance on 21 neuropsychological test measures spanning five cognitive domains in a prospective longitudinal study of 196 non-demented people with Parkinson’s. Elastic net logistic regression was used to identify a pair of tests from each cognitive domain that best predicted conversion to dementia over a four year period. The optimal tests most predictive of dementia were also determined when mild cognitive impairment was derived from a logistic-regression classifier that used all 21 measures simultaneously. Results With two tests per domain, the resulting mild cognitive impairment group (N=87/196) captured 44 of 51 individuals who converted to PDD; the out-of-sample relative risk of PDD was 8.0 (95% CI [4.3, 24]), similar to that achieved with the full battery (N=102/196, capturing 45/51, relative risk = 6.9). When selecting tests regardless of domain, there was strong evidence for three tests: Trail Making part B (Executive), Map Search (Attention), and CVLT-II word list acquisition (Episodic Memory). The logistic-regression classifier achieved an out-of-sample AUC of 0.90 [0.84, 0.96] and a relative risk of 12 [6, 39]. Conclusions An abbreviated selection of neuropsychological tests can identify non-demented patients who have a high relative risk of progression to PDD.

A robust understanding of the natural history of apathy in Parkinson disease (PD) is foundational for developing effective clinical management tools. However, large longitudinal studies are lacking while the literature is inconsistent about even cross-sectional associations. We aimed to determine the longitudinal predictors of apathy development in a large cohort of people with PD and its cross-sectional associations and trajectories over time, using sophisticated Bayesian modeling techniques.

DNA methylation is associated with age. The deviation of age predicted from DNA methylation from actual age has been proposed as a biomarker for ageing. However, a better prediction of chronological age implies less opportunity for biological age. Here we used 13,661 samples in the age range of 2 to 104 years from 14 cohorts measured on Illumina HumanMethylation450/EPIC arrays to perform prediction analyses using Elastic Net and Best Linear Unbiased Prediction. We show that increasing the sample size achieves a smaller prediction error and higher correlations in test datasets. Our predictors achieved prediction errors of about 4.5 years across cohorts, in contrast to >7 years for the widely-used Horvath and Hannum predictors. We demonstrate that smaller prediction errors provide a limit to how much variation in biological ageing can be captured by methylation and provide evidence that age predictors from small samples are prone to confounding by cell composition.

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.

The cerebral cortex underlies our complex cognitive capabilities, yet we know little about the specific genetic loci influencing human cortical structure. To identify genetic variants, including structural variants, impacting cortical structure, we conducted a genome-wide association meta-analysis of brain MRI data from 51,662 individuals. We analysed the surface area and average thickness of the whole cortex and 34 regions with known functional specialisations. We identified 255 nominally significant loci ( P ≤ 5 × 10−8); 199 survived multiple testing correction ( P ≤ 8.3 × 10−10; 187 surface area; 12 thickness). We found significant enrichment for loci influencing total surface area within regulatory elements active during prenatal cortical development, supporting the radial unit hypothesis. Loci impacting regional surface area cluster near genes in Wnt signalling pathways, known to influence progenitor expansion and areal identity. Variation in cortical structure is genetically correlated with cognitive function, Parkinson’s disease, insomnia, depression and ADHD.One Sentence Summary Common genetic variation is associated with inter-individual variation in the structure of the human cortex, both globally and within specific regions, and is shared with genetic risk factors for some neuropsychiatric disorders.