Abstract Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,822 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 161 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Abstract Asymmetry between the left and right brain is a key feature of brain organization. Hemispheric functional specialization underlies some of the most advanced human-defining cognitive operations, such as articulated language, perspective taking, or rapid detection of facial cues. Yet, genetic investigations into brain asymmetry have mostly relied on common variant studies, which typically exert small effects on brain phenotypes. Here, we leverage rare genomic deletions and duplications to study how genetic alterations reverberate in human brain and behavior. We quantitatively dissected the impact of eight high-effect-size copy number variations (CNVs) on brain asymmetry in a multi-site cohort of 552 CNV carriers and 290 non-carriers. Isolated multivariate brain asymmetry patterns spotlighted regions typically thought to subserve lateralized functions, including language, hearing, as well as visual, face and word recognition. Planum temporale asymmetry emerged as especially susceptible to deletions and duplications of specific gene sets. Targeted analysis of common variants through genome-wide association study (GWAS) consolidated partly diverging genetic influences on the right versus left planum temporale structure. In conclusion, our gene-brain-behavior mapping highlights the consequences of genetically controlled brain lateralization on human-defining cognitive traits.

Abstract Copy number variations (CNVs) are rare genomic deletions and duplications that can exert profound effects on brain and behavior. Previous reports of pleiotropy in CNVs imply that they converge on shared mechanisms at some level of pathway cascades, from genes to large-scale neural circuits to the phenome. However, studies to date have primarily examined single CNV loci in small clinical cohorts. It remains unknown how distinct CNVs escalate the risk for the same developmental and psychiatric disorders. Here, we quantitatively dissect the impact on brain organization and behavioral differentiation across eight key CNVs. In 534 clinical CNV carriers from multiple sites, we explored CNV-specific brain morphology patterns. We extensively annotated these CNV-associated patterns with deep phenotyping assays through the UK Biobank resource. Although the eight CNVs cause disparate brain changes, they are tied to similar phenotypic profiles across ∼1000 lifestyle indicators. Our population-level investigation established brain structural divergences and phenotypical convergences of CNVs, with direct relevance to major brain disorders.

Abstract Motivation Genome-wide association studies (GWAS) have been successful in identifying genetic variants associated with a particular phenotype. However, many complex phenotypes are influenced by multiple genetic variants with small effects. Detecting the genetic pleiotropy can provide insights into biological mechanisms influencing complex human phenotypes. The recently developed Multivariate Omnibus Statistical Test (MOSTest) has proven to be efficient and powerful, suited for complex large-scale data. The method substantially increased discovery of genetic variants associated with brain MRI phenotypes in the UK Biobank compared to conventionally use multivariate approach. Here we extend the MOSTest to meta-analysis (Meta-MOSTest), facilitating data analysis of multiple phenotypes across multiple cohorts. We evaluated our updated approach in the UK Biobank using brain MRI phenotypes, by comparing the discovery yield of the single-cohort MOSTest versus Meta-MOSTest through simulating sub-cohorts of different sample sizes from 265 to 26501 subjects. Results Our method works efficiently on large-scale cohorts with a large number of MRI phenotypes. We found that lower per-cohort sample sizes resulted in a reduced discovery yield indicating a loss of statistical power. However, with a minimum sample size of 250 subjects across cohorts, Meta-MOSTest was equivalent to MOSTest on discovery yield while maintaining a well-calibrated type I error and equivalent statistical power. We conclude that Meta-MOSTest is a useful tool for multivariate analysis across separate brain imaging genetics cohorts. Availability and implementation All codes are freely available on GitHub: MOSTest and Meta-MOSTest .

Abstract Background & Aims Obesity and associated morbidities, metabolic associated liver disease (MAFLD) included, constitute some of the largest public health threats worldwide. Body composition and related risk factors are known to be heritable and identification of their genetic determinants may aid in the development of better prevention and treatment strategies. Recently, large-scale whole-body MRI data has become available, providing more specific measures of body composition than anthropometrics such as body mass index. Here, we aimed to elucidate the genetic architecture of body composition, by conducting the first genome-wide association study (GWAS) of these MRI-derived measures. Methods We ran both univariate and multivariate GWAS on fourteen MRI-derived measurements of adipose and muscle tissue distribution, derived from scans from 34,036 White European UK Biobank participants (mean age of 64.5 years, 51.5% female). Results Through multivariate analysis, we discovered 108 loci with distributed effects across the body composition measures and 256 significant genes primarily involved in immune system functioning. Liver fat stood out, with a highly discoverable and oligogenic architecture and the strongest genetic associations. Comparison with 21 common cardiometabolic traits revealed both shared and specific genetic influences, with higher mean heritability for the MRI measures (h 2 =.25 vs. .16, p=1.4×10 −6 ). We found substantial genetic correlations between the body composition measures and a range of cardiometabolic diseases, with the strongest correlation between liver fat and type 2 diabetes (r g =.48, p=1.6×10 −22 ). Conclusions These findings show that MRI-derived body composition measures complement conventional body anthropometrics and other biomarkers of cardiometabolic health, highlighting the central role of liver fat, and improving our knowledge of the genetic architecture of body composition and related diseases.

The cerebral cortex underlies our complex cognitive capabilities, yet we know little about the specific genetic loci influencing human cortical structure. To identify genetic variants, including structural variants, impacting cortical structure, we conducted a genome-wide association meta-analysis of brain MRI data from 51,662 individuals. We analysed the surface area and average thickness of the whole cortex and 34 regions with known functional specialisations. We identified 255 nominally significant loci ( P ≤ 5 × 10−8); 199 survived multiple testing correction ( P ≤ 8.3 × 10−10; 187 surface area; 12 thickness). We found significant enrichment for loci influencing total surface area within regulatory elements active during prenatal cortical development, supporting the radial unit hypothesis. Loci impacting regional surface area cluster near genes in Wnt signalling pathways, known to influence progenitor expansion and areal identity. Variation in cortical structure is genetically correlated with cognitive function, Parkinson’s disease, insomnia, depression and ADHD.One Sentence Summary Common genetic variation is associated with inter-individual variation in the structure of the human cortex, both globally and within specific regions, and is shared with genetic risk factors for some neuropsychiatric disorders.

Cognitive and brain development are determined by dynamic interactions between genes and environment across the lifespan. Aside from marker-by-marker analyses of polymorphisms, biologically meaningful features of the whole-genome (derived from the combined effect of individual markers) have been postulated to inform on human phenotypes including cognitive traits and their underlying biological substrate. Here, estimates of inbreeding and genetic susceptibility for schizophrenia calculated from genome-wide data -runs of homozygosity (ROH) and schizophrenia polygenic risk score (PGRS)- are analyzed in relation to cognitive abilities (n=4183) and brain structure (n=516) in a general-population sample of European-ancestry participants aged 8-22, from the Philadelphia Neurodevelopmental Cohort. The findings suggest that a higher ROH burden and higher schizophrenia PGRS are associated with higher intelligence. Cognition~ROH and cognition~PGRS associations obtained in this cohort may respectively evidence that assortative mating influences intelligence, and that individuals with high schizophrenia genetic risk who do not transition to disease status are cognitively resilient. Neuroanatomical data showed that the effects of schizophrenia PGRS on cognition could be modulated by brain structure, although larger imaging datasets are needed to accurately disentangle the underlying neural mechanisms linking IQ with both inbreeding and the genetic burden for schizophrenia.

The radial unit hypothesis provides a framework for global (proliferation) and regional (distribution) expansion of the primate cerebral cortex. Using principal component analysis (PCA), we have identified cortical regions with shared variance in their surface area and cortical thickness, respectively, segmented from magnetic resonance images obtained in 23,800 participants. We then carried out meta-analyses of genome-wide association studies of the first two principal components for each phenotype. For surface area (but not cortical thickness), we have detected strong associations between each of the components and single nucleotide polymorphisms in a number of gene loci. The first (global) component was associated mainly with loci on chromosome 17 (9.5e-32 ≤ p ≤ 2.8e-10), including those detected previously as linked with intracranial volume and/or general cognitive function. The second (regional) component captured shared variation in the surface area of the primary and adjacent secondary visual cortices and showed a robust association with polymorphisms in a locus on chromosome 14 containing Disheveled Associated Activator of Morphogenesis 1 ( DAAM1 ; p =2.4e-34). DAAM1 is a key component in the planar-cell-polarity signaling pathway. In follow-up studies, we have focused on the latter finding and established that: (1) DAAM1 is highly expressed between 12th and 22nd post-conception weeks in the human cerebral cortex; (2) genes co-expressed with DAAM1 in the primary visual cortex are enriched in mitochondria-related pathways; and (3) volume of the lateral geniculate nucleus, which projects to regions of the visual cortex staining for cytochrome oxidase (a mitochondrial enzyme), correlates with the surface area of the visual cortex in major-allele homozygotes but not in carriers of the minor allele. Altogether, we speculate that, in concert with thalamocortical input to cortical subplate, DAAM1 enables migration of neurons to cytochrome-oxidase rich regions of the visual cortex, and, in turn, facilitates regional expansion of this set of cortical regions during development.

Sensitivity to external demands is essential for adaptation to dynamic environments, but comes at the cost of increased risk of adverse outcomes when facing poor environmental conditions. Here, we apply a novel methodology to perform genome-wide association analysis of mean and variance in nine key brain features (accumbens, amygdala, caudate, hippocampus, pallidum, putamen, thalamus, intracranial volume and cortical thickness), integrating genetic and neuroanatomical data from a large lifespan sample (n=25,575 individuals; 8 to 89 years, mean age 51.9 years). We identify genetic loci associated with phenotypic variability in cortical thickness, thalamus, pallidum, and intracranial volumes. The variance-controlling loci included genes with a documented role in brain and mental health and were not associated with the mean anatomical volumes. This proof-of-principle of the hypothesis of a genetic regulation of brain volume variability contributes to establishing the genetic basis of phenotypic variance (i.e., heritability), allows identifying different degrees of brain robustness across individuals, and opens new research avenues in the search for mechanisms controlling brain and mental health.

Background: Understanding complex body-brain processes, and putative interplay between adipose tissue and brain health, is of vital importance for brain and somatic disease prevention in the general population. We studied the link between body composition and brain structure through large-scale investigation in a healthy population without secondary disease effects. Methods: We processed brain magnetic resonance imaging (MRI) data and extracted measures of brain morphometry from 19,330 healthy UK Biobank participants, of which a subset (n=2,703) had body MRI. We investigated associations between brain structure and (i) anthropometric body composition measures, and (ii) regional/specific body MRI measures of abdominal fat and muscle tissue. Findings: We identified highly significant body-brain associations (p-values ≤ 0.0002). Anthropometric measures showed negative, nonlinear, associations with cerebellar/cortical gray matter, and brain stem structures, negative associations with white matter, and positive associations with ventricular volumes. Subcortical structures exhibited mixed effect directionality, with strongest positive association for accumbens. Among body MRI measures, liver fat was negatively associated with thinner/lower cortical gray matter thickness/volume, and thigh muscle volume positively associated with accumbens volume. Interpretation: We demonstrate significant body-brain associations, and map individual differences in body composition to brain morphology in healthy individuals. Common measures of body composition correlated negatively with cerebellar and cortical structures and positively with the accumbens, a dopamine rich structure involved in reward processing. These findings of a relationship between brain anatomy and body composition provide new insight into body-brain processes and suggest shared mechanisms of cardiometabolic risk factors and brain disorders. This may form the foundation for a new type of prevention studies, and provides a framework for studies of underlying mechanisms related to unhealthy lifestyle and obesity, with implications for public health and prevention. Funding: The Research Council of Norway, South-Eastern Norway Regional Health Authority, European Union's Horizon 2020 Research and Innovation Programme & European Research Council.