Abstract Computerized cognitive training (CCT) combined with transcranial direct current stimulation (tDCS) has showed some promise in alleviating cognitive impairments in patients with brain disorders, but the robustness and possible mechanisms are unclear. In this prospective double-blind randomized clinical trial, we investigated the feasibility and effectiveness of combining CCT and tDCS, and tested the predictive value of and training-related changes in fMRI-based brain activation during attentive performance (multiple object tracking) obtained at inclusion, before initiating training, and after the three-weeks intervention in chronic stroke patients (> 6 months since hospital admission). Patients were randomized to one of two groups, receiving CCT and either (1) tDCS targeting left dorsolateral prefrontal cortex (1 mA), or (2) sham tDCS, with 40s active stimulation (1 mA) before fade out of the current. 77 patients were enrolled in the study, 54 completed the cognitive training, and 48 completed all training and MRI sessions. We found significant improvement in performance across all trained tasks, but no additional gain of tDCS. fMRI-based brain activation showed high reliability, and higher cognitive performance was associated with increased tracking-related activation in the dorsal attention network (DAN) and default mode network (DMN) as well as anterior cingulate after compared to before the intervention. We found no significant associations between cognitive gain and brain activation measured before training or in the difference in activation after intervention. Combined, these results show significant training effects on trained cognitive tasks in stroke survivors, with no clear evidence of additional gain of concurrent tDCS.

Abstract The macro- and microstructural architecture of human brain white matter undergoes substantial alterations throughout development and ageing. Most of our understanding of the spatial and temporal characteristics of these lifespan adaptations come from magnetic resonance imaging (MRI), including diffusion MRI (dMRI), which enables visualisation and quantification of brain white matter with unprecedented sensitivity and detail. However, with some notable exceptions, previous studies have relied on cross-sectional designs, limited age ranges, and diffusion tensor imaging (DTI) based on conventional single-shell dMRI. In this mixed cross-sectional and longitudinal study (mean interval: 15.2 months) including 702 multi-shell dMRI datasets, we combined complementary dMRI models to investigate age trajectories in healthy individuals aged 18 to 94 years (57.12% women). Using linear mixed effect models and machine learning based brain age prediction, we assessed the age-dependence of diffusion metrics, and compared the age prediction accuracy of six different diffusion models, including diffusion tensor (DTI) and kurtosis imaging (DKI), neurite orientation dispersion and density imaging (NODDI), restriction spectrum imaging (RSI), spherical mean technique multi-compartment (SMT-mc), and white matter tract integrity (WMTI). The results showed that the age slopes for conventional DTI metrics (fractional anisotropy [FA], mean diffusivity [MD], axial diffusivity [AD], radial diffusivity [RD]) were largely consistent with previous research, and that the highest performing advanced dMRI models showed comparable age prediction accuracy to conventional DTI. Linear mixed effects models and Wilk’s theorem analysis showed that the ‘FA fine’ metric of the RSI model and ‘orientation dispersion’ (OD) metric of the NODDI model showed the highest sensitivity to age. The results indicate that advanced diffusion models (DKI, NODDI, RSI, SMT mc, WMTI) provide sensitive measures of age-related microstructural changes of white matter in the brain that complement and extend the contribution of conventional DTI.

Abstract Background Several lines of research suggest that impairments in long-term potentiation (LTP)-like synaptic plasticity might be a key pathophysiological mechanism in schizophrenia (SZ) and bipolar disorder type I (BDI) and II (BDII). Using modulations of visually evoked potentials (VEP) of the electroencephalogram, impaired LTP-like visual cortical plasticity has been implicated in patients with BDII, while there has been conflicting evidence in SZ, a lack of research in BDI, and mixed results regarding associations with symptom severity, mood states, and medication. Methods We measured the VEP of patients with SZ spectrum disorders (n=31), BDI (n=34), BDII (n=33), and other BD spectrum disorders (n=2), and age-matched healthy control participants (n=200) before and after prolonged visual stimulation. Results Compared to healthy controls, modulation of VEP component N1b, but not C1 or P1, was impaired both in patients within the SZ spectrum (χ 2 =35.1, p=3.1×10 −9 ) and BD spectrum (χ 2 =7.0, p=8.2×10 −3 ), including BDI (χ 2 =6.4, p=0.012), but not BDII (χ 2 =2.2, p=0.14). N1b modulation was also more severely impaired in SZ spectrum than BD spectrum patients (χ 2 =14.2, p=1.7×10 −4 ). The reduction in N1b modulation was related to PANSS total scores (χ 2 =10.8, p=1.0×10 −3 ), and nominally to number of psychotic episodes (χ 2 =4.9, p=0.027). Conclusions. These results suggest that LTP-like plasticity is impaired in SZ and BDI, but not BDII, and related to psychotic symptom severity. Adding to previous genetic, pharmacological, and anatomical evidence, these results implicate aberrant synaptic plasticity as a mechanism underlying SZ and BD.

Abstract Age has a major effect on brain volume. However, the normative studies available are constrained by small sample sizes, restricted age coverage and significant methodological variability. These limitations introduce inconsistencies and may obscure or distort the lifespan trajectories of brain morphometry. In response, we capitalised on the resources of the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis (ENIGMA) Consortium to examine the age-related morphometric trajectories of the ventricles, the basal ganglia (caudate, putamen, pallidum, and nucleus accumbens), the thalamus, hippocampus and amygdala using magnetic resonance imaging data obtained from 18,605 individuals aged 3-90 years. All subcortical structure volumes were at their maximum early in life; the volume of the basal ganglia showed a gradual monotonic decline thereafter while the volumes of the thalamus, amygdala and the hippocampus remained largely stable (with some degree of decline in thalamus) until the sixth decade of life followed by a steep decline thereafter. The lateral ventricles showed a trajectory of continuous enlargement throughout the lifespan. Significant age-related increase in inter-individual variability was found for the hippocampus and amygdala and the lateral ventricles. These results were robust to potential confounders and could be used to derive risk predictions for the early identification of diverse clinical phenotypes.

The hippocampus is a heterogeneous structure, comprising histologically distinguishable subfields. These subfields are differentially involved in memory consolidation, spatial navigation and pattern separation, complex functions often impaired in individuals with brain disorders characterized by reduced hippocampal volume, including Alzheimer's disease (AD) and schizophrenia. Given the structural and functional heterogeneity of the hippocampal formation, we sought to characterize the subfields' genetic architecture. T1-weighted brain scans (n=21297, 16 cohorts) were processed with the hippocampal subfields algorithm in FreeSurfer v6.0. We ran a genome-wide association analysis on each subfield, covarying for total hippocampal volume. We further calculated the single nucleotide polymorphism (SNP)-based heritability of twelve subfields, as well as their genetic correlation with each other, with other structural brain features, and with AD and schizophrenia. All outcome measures were corrected for age, sex, and intracranial volume. We found 15 unique genome-wide significant loci across six subfields, of which eight had not been previously linked to the hippocampus. Top SNPs were mapped to genes associated with neuronal differentiation, locomotor behaviour, schizophrenia and AD. The volumes of all the subfields were estimated to be heritable (h2 from .14 to .27, all p< 1x10-16) and clustered together based on their genetic correlations compared to other structural brain features. There was also evidence of genetic overlap of subicular subfield volumes with schizophrenia. We conclude that hippocampal subfields have partly distinct genetic determinants associated with specific biological processes and traits. Taking into account this specificity may increase our understanding of hippocampal neurobiology and associated pathologies.

Cortical thickness, surface area and volumes (MRI cortical measures) vary with age and cognitive function, and in neurological and psychiatric diseases. We examined heritability, genetic correlations and genome-wide associations of cortical measures across the whole cortex, and in 34 anatomically predefined regions. Our discovery sample comprised 22,824 individuals from 20 cohorts within the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) consortium and the United Kingdom Biobank. Significant associations were replicated in the Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-analysis (ENIGMA) consortium, and their biological implications explored using bioinformatic annotation and pathway analyses. We identified genetic heterogeneity between cortical measures and brain regions, and 160 genome-wide significant associations pointing to wnt/β-catenin, TGF-β and sonic hedgehog pathways. There was enrichment for genes involved in anthropometric traits, hindbrain development, vascular and neurodegenerative disease and psychiatric conditions. These data are a rich resource for studies of the biological mechanisms behind cortical development and aging.

Post-stroke fatigue (PSF) is a prevalent symptom among stroke patients. Its symptom burden is pervasive, persistent and associated with poor rehabilitation outcomes, though its mechanisms are poorly understood. Many patients with PSF experience cognitive difficulties, but studies aiming to identify cognitive correlates of PSF have been largely inconclusive. In contrast to conventional neuropsychological assessment, computational modeling of behavioral data allows for a dissection of specific cognitive processes associated with group or individual differences in fatigue. With the aim to zero in on the cognitive phenotype of PSF, we fitted a hierarchical drift diffusion model (hDDM) to response time data from Attention Network Test (ANT) obtained from 53 chronic stroke patients. The computational model accurately reconstructed the individual level response time distributions in the different ANT conditions, and hDDM regressions identified an interaction between trial number and fatigue symptoms on non-decision time, intuitively indicating that the cognitive phenotype of fatigue entails an increased vulnerability to sustained attentional effort. These novel results demonstrate the significance of considering the sustained nature of cognitive effort when defining the cognitive phenotype of post-stroke fatigue, and suggest that the use of computational approaches offers a further characterization of the specific processes underlying observed behavioral differences.

A cerebral stroke is characterized by compromised brain function due to an interruption in cerebrovascular blood supply. Although stroke incurs focal damage determined by the vascular territory affected, clinical symptoms commonly involve multiple functions and cognitive faculties that are insufficiently explained by the focal damage alone. Functional connectivity (FC) refers to the synchronous activity between spatially remote brain regions organized in a network of interconnected brain regions. Functional magnetic resonance imaging (fMRI) has advanced this system-level understanding of brain function, elucidating the complexity of stroke outcomes, as well as providing information useful for prognostic and rehabilitation purposes.We tested for differences in brain network connectivity between a group of patients with minor ischemic strokes in sub-acute phase (n=44) and matched controls (n=100). As neural network configuration is dependent on cognitive effort, we obtained fMRI data during rest and two load levels of a multiple object tacking (MOT) task. Network nodes and time-series were estimated using independent component analysis (ICA) and dual regression, with network edges defined as the partial temporal correlations between node pairs. The full set of edgewise FC went into a cross-validated regularized linear discriminant analysis (rLDA) to classify groups and cognitive load.MOT task performance and cognitive tests revealed no significant group differences. While multivariate machine learning revealed high sensitivity to experimental condition, with classification accuracies between rest and attentive tracking approaching 100%, group classification was at chance level, with negligible differences between conditions. Repeated measures ANOVA showed significantly stronger synchronization between a temporal node and a sensorimotor node in patients across conditions. Overall, the results revealed high sensitivity of FC indices to task conditions, and suggest relatively small brain network-level disturbances after clinically mild strokes.

Multimodal imaging enables sensitive measures of the architecture and integrity of the human brain, but the high-dimensional nature of advanced brain imaging features poses inherent challenges for the analyses and interpretations. Multivariate age prediction reduces the dimensionality to one biologically informative summary measure with potential for assessing deviations from normal lifespan trajectories. A number of studies documented remarkably accurate age prediction, but the differential age trajectories and the cognitive sensitivity of distinct brain tissue classes have to a lesser extent been characterized. Exploring differential brain age models driven by tissue-specific classifiers provides a hitherto unexplored opportunity to disentangle independent sources of heterogeneity in brain biology. We trained machine-learning models to estimate brain age using various combinations of FreeSurfer based morphometry and diffusion tensor imaging based indices of white matter microstructure in 612 healthy controls aged 18-87 years. To compare the tissue-specific brain ages and their cognitive sensitivity we applied each of the 11 models in an independent and cognitively well-characterized sample (n=265, 20-88 years). Correlations between true and estimated age in our test sample were highest for the most comprehensive brain morphometry (r=0.83, CI:0.78-0.86) and white matter microstructure (r=0.79, CI:0.74-0.83) models, confirming sensitivity and generalizability. The deviance from the chronological age were sensitive to performance on several cognitive tests for various models, including spatial Stroop and symbol coding, indicating poorer performance in individuals with an over-estimated age. Tissue-specific brain age models provide sensitive measures of brain integrity, with implications for the study of a range of brain disorders.

Background: Schizophrenia (SZ) and bipolar disorders (BD) share substantial neurodevelopmental components affecting brain maturation and architecture. This necessitates a dynamic lifespan perspective in which brain aberrations are inferred from deviations from expected lifespan trajectories. We applied machine learning to diffusion tensor imaging (DTI) indices of white matter structure and organization to estimate and compare brain age between patients with SZ, BD, and healthy controls across 10 cohorts. Methods: We trained six cross-validated models using different combinations of DTI data from 927 healthy controls (HC, 18-94 years), and applied the models to the test sets including 648 SZ (18-66 years) patients, 185 BD patients (18-64 years), and 990 HC (17-68 years), estimating brain age for each participant. Group differences were assessed using linear models, accounting for age, sex, and scanner. A meta-analytic framework was applied to assess the heterogeneity and generalizability of the results. Results: 10-fold cross-validation revealed high accuracy for all models. Compared to controls, the model including all feature sets significantly over-estimated the age of patients with SZ (d=-.29) and BD (d=.18), with similar effects for the other models. The meta-analysis converged on the same findings. Fractional anisotropy (FA) based models showed larger group differences than the models based on other DTI-derived metrics. Conclusions: Brain age prediction based on DTI provides informative and robust proxies for brain white matter integrity. Our results further suggest that white matter aberrations in SZ and BD primarily consist of anatomically distributed deviations from expected lifespan trajectories that generalize across cohorts and scanners.### Competing Interest StatementHugdahl owns shares in NordicNeuroLab, Inc, which produced add-on hardware for acquisition of data at the Bergen site.