A low plasma level of low-density lipoprotein (LDL) cholesterol is associated with reduced risk of coronary heart disease (CHD), but the effect of lifelong reductions in plasma LDL cholesterol is not known. We examined the effect of DNA-sequence variations that reduce plasma levels of LDL cholesterol on the incidence of coronary events in a large population.

 Objective: To perform serial neuropsychological assessments to detect vascular risk factors for cognitive decline in the Atherosclerosis Risk in Communities cohort, a large biracial, multisite, longitudinal investigation of initially middle-aged individuals. Methods: The authors administered cognitive assessments to 10,963 individuals (8,729 white individuals and 2,234 black individuals) on two occasions separated by 6 years. Subjects ranged in age at the first assessment from 47 to 70 years. The cognitive assessments included the delayed word recall (DWR) test, a 10-word delayed free recall task in which the learning phase included sentence generation with the study words, the digit symbol subtest (DSS) of the Wechsler Adult Intelligence Scale–Revised and the first-letter word fluency (WF) test using letters F, A, and S. Results: In multivariate analyses (controlling for demographic factors), the presence of diabetes at baseline was associated with greater decline in scores on both the DSS and WF (p < 0.05), and the presence of hypertension at baseline was associated with greater decline on the DSS alone (p < 0.05). The association of diabetes with cognitive decline persisted when analysis was restricted to the 47- to 57-year-old subgroup. Smoking status, carotid intima–media wall thickness, and hyperlipidemia at baseline were not associated with change in cognitive test scores. Conclusions: Hypertension and diabetes mellitus were positively associated with cognitive decline over 6 years in this late middle-aged population. Interventions aimed at hypertension or diabetes that begin before age 60 might lessen the burden of cognitive impairment in later life.

Sven van der Lee, Julie Williams, Gerard Schellenberg and colleagues identify rare coding variants in PLCG2, ABI3 and TREM2 associated with Alzheimer's disease. These genes are highly expressed in microglia and provide additional evidence that the microglia-mediated immune response contributes to the development of Alzheimer's disease. We identified rare coding variants associated with Alzheimer's disease in a three-stage case–control study of 85,133 subjects. In stage 1, we genotyped 34,174 samples using a whole-exome microarray. In stage 2, we tested associated variants (P < 1 × 10−4) in 35,962 independent samples using de novo genotyping and imputed genotypes. In stage 3, we used an additional 14,997 samples to test the most significant stage 2 associations (P < 5 × 10−8) using imputed genotypes. We observed three new genome-wide significant nonsynonymous variants associated with Alzheimer's disease: a protective variant in PLCG2 (rs72824905: p.Pro522Arg, P = 5.38 × 10−10, odds ratio (OR) = 0.68, minor allele frequency (MAF)cases = 0.0059, MAFcontrols = 0.0093), a risk variant in ABI3 (rs616338: p.Ser209Phe, P = 4.56 × 10−10, OR = 1.43, MAFcases = 0.011, MAFcontrols = 0.008), and a new genome-wide significant variant in TREM2 (rs143332484: p.Arg62His, P = 1.55 × 10−14, OR = 1.67, MAFcases = 0.0143, MAFcontrols = 0.0089), a known susceptibility gene for Alzheimer's disease. These protein-altering changes are in genes highly expressed in microglia and highlight an immune-related protein–protein interaction network enriched for previously identified risk genes in Alzheimer's disease. These genetic findings provide additional evidence that the microglia-mediated innate immune response contributes directly to the development of Alzheimer's disease.

Background— We evaluated whether cardiac troponin T (cTnT) measured with a new highly sensitive assay was associated with incident coronary heart disease (CHD), mortality, and hospitalization for heart failure (HF) in a general population of participants in the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Methods and Results— Associations between increasing cTnT levels and CHD, mortality, and HF hospitalization were evaluated with Cox proportional hazards models adjusted for traditional CHD risk factors, kidney function, high-sensitivity C-reactive protein, and N-terminal pro–B-type natriuretic peptide in 9698 participants aged 54 to 74 years who at baseline were free from CHD and stroke (and HF in the HF analysis). Measurable cTnT levels (≥0.003 μg/L) were detected in 66.5% of individuals. In fully adjusted models, compared with participants with undetectable levels, those with cTnT levels in the highest category (≥0.014 μg/L; 7.4% of the ARIC population) had significantly increased risk for CHD (hazard ratio=2.29; 95% confidence interval, 1.81 to 2.89), fatal CHD (hazard ratio=7.59; 95% confidence interval, 3.78 to 15.25), total mortality (hazard ratio=3.96; 95% confidence interval, 3.21 to 4.88), and HF (hazard ratio=5.95; 95% confidence interval, 4.47 to 7.92). Even minimally elevated cTnT (≥0.003 μg/L) was associated with increased risk for mortality and HF ( P <0.05). Adding cTnT to traditional risk factors improved risk prediction parameters; the improvements were similar to those with N-terminal pro–B-type natriuretic peptide and better than those with the addition of high-sensitivity C-reactive protein. Conclusions— cTnT detectable with a highly sensitive assay was associated with incident CHD, mortality, and HF in individuals from a general population without known CHD/stroke.

Importance

 Midlife vascular risk factors have been associated with late-life dementia. Whether these risk factors directly contribute to brain amyloid deposition is less well understood. 

Objective

 To determine if midlife vascular risk factors are associated with late-life brain amyloid deposition, measured using florbetapir positron emission tomography (PET). 

Design, Setting, and Participants

 The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC)–PET Amyloid Imaging Study, a prospective cohort study among 346 participants without dementia in 3 US communities (Washington County, Maryland; Forsyth County, North Carolina; and Jackson, Mississippi) who have been evaluated for vascular risk factors and markers since 1987-1989 with florbetapir PET scans in 2011-2013. Positron emission tomography image analysis was completed in 2015. 

Exposures

 Vascular risk factors at ARIC baseline (age 45-64 years; risk factors included body mass index ≥30, current smoking, hypertension, diabetes, and total cholesterol ≥200 mg/dL) were evaluated in multivariable models including age, sex, race,APOEgenotype, and educational level. 

Main Outcomes and Measures

 Standardized uptake value ratios (SUVRs) were calculated from PET scans and a mean global cortical SUVR was calculated. Elevated florbetapir (defined as a SUVR >1.2) was the dependent variable. 

Results

 Among 322 participants without dementia and with nonmissing midlife vascular risk factors at baseline (mean age, 52 years; 58% female; 43% black), the SUVR (elevated in 164 [50.9%] participants) was measured more than 20 years later (median follow-up, 23.5 years; interquartile range, 23.0-24.3 years) when participants were between 67 and 88 (mean, 76) years old. Elevated body mass index in midlife was associated with elevated SUVR (odds ratio [OR], 2.06; 95% CI, 1.16-3.65). At baseline, 65 participants had no vascular risk factors, 123 had 1, and 134 had 2 or more; a higher number of midlife risk factors was associated with elevated amyloid SUVR at follow-up (30.8% [n = 20], 50.4% [n = 62], and 61.2% [n = 82], respectively). In adjusted models, compared with 0 midlife vascular risk factors, the OR for elevated SUVR associated with 1 vascular risk factor was 1.88 (95% CI, 0.95-3.72) and for 2 or more vascular risk factors was 2.88 (95% CI, 1.46-5.69). No significant race × risk factor interactions were found. Late-life vascular risk factors were not associated with late-life brain amyloid deposition (for ≥2 late-life vascular risk factors vs 0: OR, 1.66; 95% CI, 0.75-3.69). 

Conclusions and Relevance

 An increasing number of midlife vascular risk factors was significantly associated with elevated amyloid SUVR; this association was not significant for late-life risk factors. These findings are consistent with a role of vascular disease in the development of Alzheimer disease.

Context White matter lesions (WMLs) detected on cerebral imaging scans have been hypothesized to have a microvascular etiology and to precede the development of clinical stroke.However, few clinical data are available to support these hypotheses.Objective To examine the relationship of WMLs, retinal microvascular abnormalities, and incident clinical stroke in healthy, middle-aged men and women. Design and SettingThe Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC), a prospective, population-based cohort study conducted in 4 US communities and initiated in 1987-1989.Participants A total of 1684 persons aged 51 to 72 years who had cerebral magnetic resonance imaging (MRI) and retinal photography at the third examination (1993-1995).Main Outcome Measures Odds of WMLs, defined by standardized methods from MRI, by presence or absence of specific retinal microvascular abnormality (eg, microaneurysm, retinal hemorrhage) on retinal photograph; incident clinical stroke, ascertained after a median follow-up of 4.7 years, according to presence or absence of WMLs and retinopathy. ResultsPersons with retinopathy were more likely to have WMLs than those without retinopathy (22.9% vs 9.9%; odds ratio, 2.5; 95% confidence interval [CI], 1.5-4.0,adjusted for age, sex, race, and vascular risk factors).The 5-year cumulative incidence of clinical stroke was higher in persons with vs without WMLs (6.8% vs 1.4%; adjusted relative risk [RR], 3.4; 95% CI, 1.5-7.7)and in persons with vs without retinopathy (8.0% vs 1.4%; adjusted RR, 4.9; 95% CI, 2.0-11.9).Persons with both WMLs and retinopathy had a significantly higher 5-year cumulative incidence of stroke than those without either WMLs or retinopathy (20.0%vs 1.4%; adjusted RR, 18.1; 95% CI, 5.9-55.4). ConclusionsIn this cohort, middle-aged persons with cerebral WMLs detected on MRI were more likely to have retinal microvascular abnormalities and to have an increased risk of clinical stroke than people without WMLs.The risk of stroke was higher when retinopathy was simultaneously present in persons with WMLs.

White matter lesions (WMLs) detected by cerebral magnetic resonance imaging (MRI) are putatively a consequence of cerebral hypoperfusion or ischemia. We investigated the prevalence, severity and correlates of WMLs in a population-based sample of 1,920 African-American and European-American men and women aged 55-72 years, during the second follow-up examination of the Atherosclerosis Risk in Communities Study. The spin density images from 1.5-tesla MRI scans were used to define WMLs using a 0-9 scale with 0 for normal and 9 for most severe WMLs. Age was positively associated with the prevalence (percent) and severity of WMLs. African-Americans had lower overall prevalence of WMLs, but a higher prevalence of relatively more severe WMLs, than European-Americans. After adjusting for age, sex, and ethnicity, WMLs were significantly associated with smoking, lower education, hypertension, systolic blood pressure, and pulse pressure, and weakly associated with diastolic blood pressure. The associations of smoking, alcohol intake, systolic and diastolic blood pressure, pulse, pressure, and hypertension were stronger in African-Americans than in European-Americans (p < 0.15 for interactions by ethnicity). This population-based MRI study documents significant relationships between several cardiovascular disease risk factors and WMLs. The findings suggest that such factors play a role in the pathogenesis of WMLs, an elements linked to hypoperfusion and/or fluid accumulation, which presumably lead to WMLs. African-Americans exhibited both a higher proportion of normal white matter and a higher proportion of relatively more severe WMLs than European-Americans.

Importance

 Hypertension is a treatable potential cause of cognitive decline and dementia, but its greatest influence on cognition may occur in middle age. 

Objective

 To evaluate the association between midlife (48-67 years of age) hypertension and the 20-year change in cognitive performance. 

Design, Setting, and Participants

 The Atherosclerosis Risk in Communities cohort (1990-1992 through 2011-2013) underwent evaluation at field centers in Washington County, Maryland, Forsyth County, North Carolina, Jackson, Mississippi, and the Minneapolis, Minnesota, suburbs. Of 13 476 African American and white participants with baseline cognitive data, 58.0% of living participants completed the 20-year cognitive follow-up. 

Exposures

 Hypertension, prehypertension, or normal blood pressure (BP) at visit 2 (1990-1992) constituted the primary exposure. Systolic BP at visit 2 or 5 (2011-2013) and indication for treatment at visit 2 based on the Eighth Joint National Committee (JNC-8) hypertension guidelines constituted the secondary exposures. 

Main Outcomes and Measures

 Prespecified outcomes included the 20-year change in scores on the Delayed Word Recall Test, Digit Symbol Substitution Test, and Word Fluency Test and in global cognition. 

Results

 During 20 years, baseline hypertension was associated with an additional decline of 0.056 globalzscore points (95% CI, −0.100 to −0.012) and prehypertension was associated nonsignificantly with 0.040 more globalzscore points of decline (95% CI, −0.085 to 0.005) compared with normal BP. Individuals with hypertension who used antihypertensives had less decline during the 20 years than untreated individuals with hypertension (−0.050 [95% CI, −0.003 to −0.097] vs −0.079 [95% CI, −0.156 to −0.002] globalzscore points). Having a JNC-8–specified indication for initiating antihypertensive treatment at baseline was associated with a greater 20-year decline (−0.044 [95% CI, −0.085 to −0.003] globalzscore points) than not having an indication. We observed effect modification by race for the continuous systolic BP analyses (P = .01), with each 20–mm Hg increment at baseline associated with an additional decline of 0.048 (95% CI, −0.074 to −0.022) points in global cognitivezscore in whites but not in African Americans (decline, −0.020 [95% CI, −0.026 to 0.066] points). Systolic BP at the end of follow-up was not associated with the preceding 20 years of cognitive change in either group. Methods to account for bias owing to attrition strengthened the magnitude of some associations. 

Conclusions and Relevance

 Midlife hypertension and elevated midlife but not late-life systolic BP was associated with more cognitive decline during the 20 years of the study. Greater decline is found with higher midlife BP in whites than in African Americans.

Background

 There has been interest in recent years in whether additional, and in particular novel, risk factors or blood markers, such as C-reactive protein, can enhance existing coronary heart disease (CHD) prediction models. 

Methods

 Using a series of case-cohort studies, the prospective Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study assessed the association of 19 novel risk markers with incident CHD in 15 792 adults followed up since 1987-1989. Novel markers included measures of inflammation, endothelial function, fibrin formation, fibrinolysis, B vitamins, and antibodies to infectious agents. Change in the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) was used to assess the additional contribution of novel risk markers to CHD prediction beyond that of traditional risk factors. 

Results

 The basic risk factor model, which included traditional risk factors (age, race, sex, total and high-density lipoprotein cholesterol levels, systolic blood pressure, antihypertensive medication use, smoking status, and diabetes), predicted CHD well, as evidenced by an AUC of approximately 0.8. The C-reactive protein level did not add significantly to the AUC (increase in AUC of 0.003), and neither did most other novel risk factors. Of the 19 markers studied, lipoprotein-associated phospholipase A₂, vitamin B₆, interleukin 6, and soluble thrombomodulin added the most to the AUC (range, 0.006-0.011). 

Conclusions

 Our findings suggest that routine measurement of these novel markers is not warranted for risk assessment. On the other hand, our findings reinforce the utility of major, modifiable risk factor assessment to identify individuals at risk for CHD for preventive action.

Background and Purpose— To evaluate risk factors for ischemic stroke by its subtypes may contribute to more effective prevention of ischemic stroke, but few prospective studies have characterized risk factors for specific subtypes of ischemic stroke. Methods— Between 1987 and 1989, 14 448 men and women aged 45 to 64 years and free of clinical stroke took part in the first examination of the Atherosclerosis Risk in Communities study. The incidence of stroke was ascertained from hospital surveillance records. Results— During an average follow-up of 13.4-years, 531 incident ischemic strokes occurred (105 lacunar, 326 nonlacunar, and 100 cardioembolic). Blacks had a 3-fold higher multivariate-adjusted risk ratio of lacunar stroke compared with whites. No racial difference in nonlacunar or cardioembolic strokes was found after adjusting for prevalent risk factors. In addition to traditional risk factors, nontraditional risk factors, such as waist-to-hip ratio, history of coronary heart disease, left ventricular hypertrophy, lipoprotein(a), and von Willebrand factor, were associated with increased risk for nonlacunar stroke, whereas lacunar stroke was related to only 1 nontraditional risk factor, white blood cell count. The population-attributable fraction (PAF) for hypertension was ≈35% for all ischemic stroke subtypes. The respective PAFs for diabetes and current smoking were 26.3% and 22.0% for lacunar versus 11.3% and 11.4% for nonlacunar stroke. The PAF for elevated von Willebrand factor was greater than that for current smoking for cardioembolic stroke. Conclusions— The impact of traditional and nontraditional risk factors other than hypertension on the incidence of ischemic stroke varied according to its subtype.