Pathway Commons ( http://www.pathwaycommons.org ) is a collection of publicly available pathway data from multiple organisms. Pathway Commons provides a web-based interface that enables biologists to browse and search a comprehensive collection of pathways from multiple sources represented in a common language, a download site that provides integrated bulk sets of pathway information in standard or convenient formats and a web service that software developers can use to conveniently query and access all data. Database providers can share their pathway data via a common repository. Pathways include biochemical reactions, complex assembly, transport and catalysis events and physical interactions involving proteins, DNA, RNA, small molecules and complexes. Pathway Commons aims to collect and integrate all public pathway data available in standard formats. Pathway Commons currently contains data from nine databases with over 1400 pathways and 687 000 interactions and will be continually expanded and updated.

Summary

 Comprehensive multiplatform analysis of 80 uveal melanomas (UM) identifies four molecularly distinct, clinically relevant subtypes: two associated with poor-prognosis monosomy 3 (M3) and two with better-prognosis disomy 3 (D3). We show that BAP1 loss follows M3 occurrence and correlates with a global DNA methylation state that is distinct from D3-UM. Poor-prognosis M3-UM divide into subsets with divergent genomic aberrations, transcriptional features, and clinical outcomes. We report change-of-function SRSF2 mutations. Within D3-UM, EIF1AX- and SRSF2/SF3B1-mutant tumors have distinct somatic copy number alterations and DNA methylation profiles, providing insight into the biology of these low- versus intermediate-risk clinical mutation subtypes.

Incompatible data storage formats have hindered the sharing and analyses of digital representations of biological pathways. BioPAX is a standardized language supported by >40 databases and software tools for exchanging pathway data. Biological Pathway Exchange (BioPAX) is a standard language to represent biological pathways at the molecular and cellular level and to facilitate the exchange of pathway data. The rapid growth of the volume of pathway data has spurred the development of databases and computational tools to aid interpretation; however, use of these data is hampered by the current fragmentation of pathway information across many databases with incompatible formats. BioPAX, which was created through a community process, solves this problem by making pathway data substantially easier to collect, index, interpret and share. BioPAX can represent metabolic and signaling pathways, molecular and genetic interactions and gene regulation networks. Using BioPAX, millions of interactions, organized into thousands of pathways, from many organisms are available from a growing number of databases. This large amount of pathway data in a computable form will support visualization, analysis and biological discovery.

The TP53 tumor suppressor gene is frequently mutated in human cancers. An analysis of five data platforms in 10,225 patient samples from 32 cancers reported by The Cancer Genome Atlas (TCGA) enables comprehensive assessment of p53 pathway involvement in these cancers. More than 91% of TP53-mutant cancers exhibit second allele loss by mutation, chromosomal deletion, or copy-neutral loss of heterozygosity. TP53 mutations are associated with enhanced chromosomal instability, including increased amplification of oncogenes and deep deletion of tumor suppressor genes. Tumors with TP53 mutations differ from their non-mutated counterparts in RNA, miRNA, and protein expression patterns, with mutant TP53 tumors displaying enhanced expression of cell cycle progression genes and proteins. A mutant TP53 RNA expression signature shows significant correlation with reduced survival in 11 cancer types. Thus, TP53 mutation has profound effects on tumor cell genomic structure, expression, and clinical outlook.

Abstract Pathway Commons (https://www.pathwaycommons.org) is an integrated resource of publicly available information about biological pathways including biochemical reactions, assembly of biomolecular complexes, transport and catalysis events and physical interactions involving proteins, DNA, RNA, and small molecules (e.g. metabolites and drug compounds). Data is collected from multiple providers in standard formats, including the Biological Pathway Exchange (BioPAX) language and the Proteomics Standards Initiative Molecular Interactions format, and then integrated. Pathway Commons provides biologists with (i) tools to search this comprehensive resource, (ii) a download site offering integrated bulk sets of pathway data (e.g. tables of interactions and gene sets), (iii) reusable software libraries for working with pathway information in several programming languages (Java, R, Python and Javascript) and (iv) a web service for programmatically querying the entire dataset. Visualization of pathways is supported using the Systems Biological Graphical Notation (SBGN). Pathway Commons currently contains data from 22 databases with 4794 detailed human biochemical processes (i.e. pathways) and ∼2.3 million interactions. To enhance the usability of this large resource for end-users, we develop and maintain interactive web applications and training materials that enable pathway exploration and advanced analysis.

Lung squamous cell carcinoma (LSCC) remains a leading cause of cancer death with few therapeutic options. We characterized the proteogenomic landscape of LSCC, providing a deeper exposition of LSCC biology with potential therapeutic implications. We identify NSD3 as an alternative driver in FGFR1-amplified tumors and low-p63 tumors overexpressing the therapeutic target survivin. SOX2 is considered undruggable, but our analyses provide rationale for exploring chromatin modifiers such as LSD1 and EZH2 to target SOX2-overexpressing tumors. Our data support complex regulation of metabolic pathways by crosstalk between post-translational modifications including ubiquitylation. Numerous immune-related proteogenomic observations suggest directions for further investigation. Proteogenomic dissection of CDKN2A mutations argue for more nuanced assessment of RB1 protein expression and phosphorylation before declaring CDK4/6 inhibition unsuccessful. Finally, triangulation between LSCC, LUAD, and HNSCC identified both unique and common therapeutic vulnerabilities. These observations and proteogenomics data resources may guide research into the biology and treatment of LSCC.

Abstract The development of effective targeted therapies for the treatment of basal-like breast cancers remains challenging. Here, we demonstrate that BET inhibition induces a multi-faceted adaptive response program leading to MCL1 protein-driven evasion of apoptosis in breast cancers. Consequently, co-targeting MCL1 and BET is highly synergistic in in vitro and in vivo breast cancer models. Drug response and genomics analyses revealed that MCL1 copy number alterations, including low-level gains, are selectively enriched in basal-like breast cancers and associated with effective BET and MCL1 co-targeting. The mechanism of adaptive response to BET inhibition involves upregulation of critical lipid metabolism enzymes including the rate-limiting enzyme stearoyl-CoA desaturase (SCD). Changes in the lipid metabolism are associated with increases in cell motility and membrane fluidity as well as transitions in cell morphology and adhesion. The structural changes in the cell membrane leads to re-localization and activation of HER2/EGFR which can be interdicted by inhibiting SCD activity. Active HER2/EGFR, in turn, induces accumulation of MCL1 protein and therapeutic vulnerability to MCL1 inhibitors. The BET protein, lipid metabolism and receptor tyrosine kinase activation cascade is observed in patient cohorts of basal-like and HER2-amplified breast cancers. The high frequency of MCL1 chromosomal amplifications (>30%) and gains (>50%) in basal-like breast cancers suggests that BET and MCL1 co-inhibition may have therapeutic utility in this aggressive subtype.

Abstract We describe a large-scale community effort to build an open-access, interoperable, and computable repository of COVID-19 molecular mechanisms - the COVID-19 Disease Map. We discuss the tools, platforms, and guidelines necessary for the distributed development of its contents by a multi-faceted community of biocurators, domain experts, bioinformaticians, and computational biologists. We highlight the role of relevant databases and text mining approaches in enrichment and validation of the curated mechanisms. We describe the contents of the Map and their relevance to the molecular pathophysiology of COVID-19 and the analytical and computational modelling approaches that can be applied for mechanistic data interpretation and predictions. We conclude by demonstrating concrete applications of our work through several use cases and highlight new testable hypotheses.

ABSTRACT Adaptation of tumors to therapeutic interventions contributes to dismal long-term patient outcomes. Adaptation to therapy involves co-action of functionally related proteins that together activate cell survival programs and compensate for the therapeutic impact. Oncogenic dependencies to such adaptive events, however, can generate new therapeutic vulnerabilities that can be targeted with drug combinations. The precision medicine approaches in which targeted drugs are matched to pre-existing genomic aberrations fail to address the adaptive responses and resulting vulnerabilities. Here, we provide the mathematical formulation, implementation and validation of the TargetScore method. The TargetScore identifies collective adaptive responses to targeted interventions as concurrent changes of phospho-proteins that are connected within a signaling network. Based on the adaptive responses, the method predicts drug-induced vulnerabilities. Using TargetScore, we inferred the adaptive responses with short-term (i.e., days) stress and long-term (i.e., months) acquired resistance to inhibitors of anti-apoptotic mediators, MCL1 and BCL2. With experiments guided by the predictions, we identified synergistic interactions between inhibitors of PARP, SHP2, and MCL1 in breast cancer cells. TargetScore is readily applicable to existing precision oncology efforts by matching targeted drug combinations to emerging molecular signatures under therapeutic stress.

ABSTRACT Technological advances in computing provide major opportunities to accelerate scientific discovery. The wide availability of structured knowledge would allow us to take full advantage of these by enabling efficient human-computer interaction. Traditionally, biological knowledge is captured in publications and knowledge bases, however, the information in articles is not directly accessible to computers, and knowledge bases are constrained by finite resources available for manual curation. To accelerate knowledge capture and communication and to keep pace with the rapid growth of scientific reports, we developed the Biofactoid (biofactoid.org) software suite, which crowdsources structured knowledge in articles from authors. Biofactoid is a web-based system that lets scientists draw a network of interactions between genes, their products, and chemical compounds and employs smart-automation to translate user input into a structured language using the expressive power of a formal ontology. The resulting data is shared via public information resources, enabling author-curated knowledge to be appreciated in the context of all existing computable knowledge. Authors of recently published papers across a range of journals have already contributed their pathway information, much of which is novel and extends existing pathway databases into new biological areas. We envision the adoption of Biofactoid for crowdsourced curation by scientists and publishers as part of an ecosystem of tools that accelerate scientific communication and discovery. Availability Biofactoid server at https://biofactoid.org